Все ли ингибиторы АПФ одинаковы? Химическая структура, показания, побочные эффекты, передозировка ингибиторов АПФ

Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Последнее время все чаще говорят о "классовых" эффектах ингибиторов АПФ, подразумевая при этом, что все они оказывают примерно одинаковое фармакологическое и органопротективное действие. Так ли это на самом деле? Все ли ингибиторы АПФ одинаковы? Ответу на этот вопрос и посвящен настоящий обзор.

ингибиторы АПФПрофессор Н.А. Грацианский (2002) для лучшего понимания различий молекул часто приводит следующий пример, показывая три весьма похожие химические формулы -

Казалось бы минимальные различия в химической структуре, но какие разные эффекты у этих молекул -

Еще один пример похожих формул - d - и l - соталол. Большие надежды возлагались на d -соталол, препарат со свойствами 3 класса антиаритмиков. В то время как, l -соталол представлял собой препарат с преимущественно бета-блокирующими свойствами, т.е. один из многих. Но в исследовании SWORD ( Lancet 1996; 348: 7 - 12) d -соталол продемонстрировал достоверно большую летальность, по сравнению с плацебо. А ведь различия здесь еще более тонкие - d и l изомеры одной и той же молекулы, т.е. только один хвостик молекулы смотрит налево, а в другом случае - направо. При этом сколь существенна разница в действии препарата.

ингибиторы АПФВ данном случае рассматривались похожие молекулы, химические же формулы ингибиторов АПФ чрезвычайно разнообразны.

Часть из них имеет в основе L -пролин, другие - карбоновые кислоты, третьи - эфиры карбоновых кислот. У двух ингибиторов АПФ в составе формулы присутствует сера (каптоприл, спираприл), у одного - фосфор (фосиноприл). Число атомов азота в формулах колеблется от 1 до 3, число атомов кислорода - от 3 до 7. Число атомов углерода от 9 до 30, а водорода - 15 до 46. Для наглядности приводим формулы ингибиторов АПФ, зарегистрированных в России.

Таблица 1.

Химическая структура ингибиторов АПФ (РЛС - 2002).

Международное название (в алфавитном порядке)

Суммарная формула

Химическая формула

Беназеприл

С 24 Н 28 N 2 О 5

ингибиторы АПФ

Каптоприл

C 9 H 15 N O 3 S

ингибиторы АПФ

Квинаприл

C 25 H 3 0 N 2 O 5

ингибиторы АПФ

Лизиноприл

C 21 H 31 N 3 O 5

ингибиторы АПФ

Моэксприл

C 27 H 34 N 2 O 7

ингибиторы АПФ

Периндоприл

C 19 H 32 N 2 O 5

ингибиторы АПФ

Рамиприл

C 23 H 32 N 2 O 5

ингибиторы АПФ

Спираприл

C 22 H 30 N 2 O 5 S 2

ингибиторы АПФ

Трандолаприл

C 24 H 34 N 2 O 5

ингибиторы АПФ

Фосиноприл

C 30 H 46 N O 7 P

ингибитор АПФ

Цилазаприл

C 22 H 3 1 N 3 O 5

ингибитор АПФ

Эналаприл

C 20 H 2 8 N 2 O 5

ингибитор АПФ

Иными словами, у ингибиторов АПФ совершенно не похожие молекулы. Но если по эффектам отличаются даже почти идентичные молекулы, то почему эффекты таких разных молекул должны быть схожими. Исходя из этого, действие ингибиторов АПФ не может быть абсолютно одинаковым.

Еще одним доказательством неминуемых различий ингибиторов АПФ между собой является изобилие их классификаций: по наличию или отсутствию первичной активности, по путям выведения, по наличию в формуле серы или фосфора и т.д.

Традиционное сравнение ингибиторов АПФ.

В России зарегистрированы различными фирмами под разными названиями 12 молекул ингибиторов АПФ.

Таблица 2

Фармакокинетика ингибиторов АПФ (1)

По фармакокинетике (табл. 2) ингибиторы АПФ разделяются на две группы. Первые - первично активные препараты (каптоприл и лизиноприл), вторые (все остальные) - неактивные вещества, образующие активный метаболит (:прилат) после трансформации в печени и/или в слизистой ЖКТ. Сравните молекулы не активного эналаприла и активного эналаприлата.

эналаприл
эналаприл
эналаприлат
эналаприлат

Соответственно, при заболеваниях ЖКТ и печени препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее (2).

Почечная экскреция - главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства исходно неактивных препаратов (3). Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек. Среди ингибиторов АПФ выделяются несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся рамиприл, моэксиприл, спираприл, трандолаприл и фосиноприл (3). Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией (3).

Большинство ингибиторов АПФ назначаются независимо от приема пищи, исключение составляют каптоприл, цилазаприл и моэксприл, которые необходимо принимать натощак (1). Отдельно остановимся на кратности приема ингибиторов АПФ. В настоящее время оптимальным (с позиций комплаентности) является однократный прием препарата, но такой прием применим не ко всем ингибиторам АПФ. Кратность приема определяется по времени создания максимальной концентрации препарата, времени полувыведения и процентом связи препарата с белками плазмы (это удлиняет длительность действия). Среди ингибиторов АПФ есть препараты, образующие с активным центром этого фермента как относительно слабую (каптоприл), так и прочную (рамиприл, периндоприл, лизиноприл) связь (21). Так, например, константа ингибирования АПФ у рамиприла в 47 раз больше, чем у каптоприла и в 7 раз больше, чем у эналаприла. Это позволяет разделить ингибиторы АПФ на более или менее мощные (в расчете миллиграмм на миллиграмм). И это же немного влияет на продолжительность действия (21). Здесь уместно напоминание о печальном опыте применения короткодействующего нифедипина в кардиологии ( ABCD trials - Am J Cardiol 1998;82:9 R -14 R ). Опасность однократного приема препарата, действующего менее суток, в том, что, принимая лекарство утром после пробуждения, больной остается без защиты в предподъемное время (самое опасное для развития сердечно-сосудистых осложнений) следующего дня. В наибольшей степени это касается эналаприла и периндоприла, которые, исходя из их фармакокинетики (1, табл. 2), необходимо назначать дважды в сутки.

С другой стороны, почему важна фармакокинетика? Ответ прост - для приверженности терапии. Чем лучше фармакокинетика (однократный прием и независимость от приема пищи), тем более удобен для больного прием препарата, тем выше комплаентность. Необходимость выбора более комплаентного из препаратов с доказанной эффективностью очевидна.

Таблица 3

Показания, побочные эффекты, симптомы передозировки и стоимость ингибиторов АПФ

Показания

Возможные побочные действия

Симптомы передозировки

Цена 30 дней лечения 9

Каптоприл

АГ, ХНК, ИБС, ХПН

Кашель, Импотенция, с-м Стивенса-Джонсона

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

25 мг х 3

от 170 р. до 250 р.

Эналаприл

АГ, ХНК, ИБС, ХПН, СД

Кашель, с-м Стивенса-Джонсона

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

5 мг х 2

от 40 р. до 212 р.

Периндоприл

ХНК,

АГ (?)

Кашель, Импотенция, креатинина, с-м Стивенса-Джонсона

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА, Смерть

4 мг х 1: от 353 р. до 426 р.

4 мг х 2: от 706 р. до 852 р.

Лизиноприл

АГ, ХНК

Импотенция, Кашель, с-м Стивенса-Джонсона

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

10 мг х 1

от 150 р. до 196 р.

Фосиноприл

АГ, ХНК

Кашель, креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, Фотосенсибилизация

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

10 мг х 1

от 209 р. до 243 р.

Квинаприл

АГ, ХНК

Кашель, Импотенция, креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, Фотосенси-билизация

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

10 мг х 2

от 302 р. до 338 р.

Трандолаприл

АГ, ХНК, ИБС

Кашель, Импотенция, креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, Фотосенси-билизация

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

2 мг х 1

от 422 р. до 484 р.

Рамиприл

АГ, ХНК, ИБС, ОИМ, СД, ХПН

Кашель, с-м Стивенса-Джонсона, Фотосенсибилизация

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

2,5 мг х 1

от 154 р. до 348 р.

Цилазаприл

АГ

Кашель, Импотенция, креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, Тромбоцитопения, Фотосенсибилизация

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

Нет в России.

Цена неизвестна.

Моэксприл

АГ в менопаузе

Кашель, Импотенция, с-м Стивенса-Джонсона, Гинекомастия, Отеки

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

15 мг х 1: от 250 р. до 263 р.

15 мг х 2: от 500 р. до 526 р.

Беназеприл

АГ, ХНК

Кашель, Импотенция, с-м Стивенса-Джонсона, Налет на языке и глотке, Обострение панкреатита

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

10 мг х 1: от 400 р. до 409 р.

10 мг х 2: от 800 р. до 818 р.

Спираприл

АГ, ХНК

Кашель, Импотенция, креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, Фотосенси-билизация

Гипотония, брадикардия, шок, почечная недостаточность

6 мг х 1

от 235 р. до 255 р.

Наиболее широкий список показаний к применению (табл. 3) имеют эналаприл и рамиприл (1). Эти ингибиторы АПФ применяют как при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения, так и при ишемической болезни сердца, включая острый инфаркт миокарда (4), хронической почечной недостаточности (5) и сахарном диабете (6). Рамиприл, также, применяют для профилактики инсульта. Каптоприл, лизиноприл, фосиноприл, квинаприл и спираприл применяют преимущественно при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения. Трандолаприл, кроме этого, показан при ишемической болезни сердца (16). Цилазаприл назначают в основном при артериальной гипертензии. Периндоприл в силу слабого гипотензивного действия (отсутствие эффекта первой дозы) лучше назначать только при хронической недостаточности кровообращения (7, 8). Моэксприл показан женщинам в менопаузе, страдающим артериальной гипертензией (20).

Среди побочных эффектов основным для всех ингибиторов АПФ является кашель. Большинство ингибиторов АПФ могут вызывать ангионевротический отек (синдром Стивенса-Джонсона). Лизиноприл в большей степени, чем другие ингибиторы АПФ, способен вызывать импотенцию (9). Для некоторых ингибиторов АПФ свойственна фотосенсибилизация.

Симптомы передозировки связаны с гипотонией и, как следствие, развитием острой недостаточности коронарного и/или мозгового кровообращения (1). Только в отношение периндоприла существуют сведения о 100% летальности при его передозировке в опыте у крыс (10).

Фармакоэкономика и генерики.

Учитывая уровень доходов населения России, зачастую фармакоэкономические параметры являются определяющими при выборе лечения больного. Ингибиторы АПФ в настоящее время относятся к финансово доступным препаратам. Для адекватной оценки стоимостных показателей принято высчитывать цену 30-тидневного курса приема препарата. Для ингибиторов АПФ стоимость такого курса (таблица 3) колеблется от 40 рублей (эналаприл) до 852 рублей (периндоприл).

Цена - важнейший показатель приверженности терапии для большинства населения мира и России. Генерики (или дженерики), как правило, значительно дешевле оригинальных препаратов (нет затрат на разработку и испытания молекулы). Кроме того, фирмы выбирают для производства генериков, как правило, наиболее эффективные и популярные препараты. Важно, чтобы производство генериков соответствовало стандартам GMP ( Good Manufacturing Practice ). Наиболее экономически эффективными являются препараты, принимаемые 1 - 2 раза в сутки, и, являющиеся генериками: эналаприл, лизиноприл, рамиприл (11). Приводим таблицу (табл. 4) с коммерческими названиями ингибиторов АПФ, которые продаются в аптеках России.

Таблица 4

Коммерческие названия иАПФ (1, 11)

Международное название

Оригинальный препарат, фирмы разработчика

Генерики

Каптоприл

капотен

тензиомин, ангиоприл, апо-капто, рилкаптон, ген-каптоприл, каптоприл-мик

Эналаприл

ренитек

энап, инворил, эднит, берлиприл, кальпирен, миниприл, миоприл, эналаприл-акри, веро-эналаприл, эналаприл- ICN , энам, энвас

Лизиноприл

В России не зарегистрирован

синоприл, диротон, лизорил, даприл

Квинаприл

аккупро

 

Рамиприл

тритаце

корприл

Трандолаприл

гоптен

 

Фосиноприл

моноприл

 

Периндоприл

престариум

коверекс

Моэксприл

моэкс

 

Беназеприл

лотензин

 

Цилазаприл

инхибейс

 

Спираприл

В России не зарегистрирован

квадроприл

Корзун А.И., Кириллова М.В.


Смотрите также:

У нас также читают: