Лечение (химиотерапия) рака яичников

Рак яичников является одной из наиболее частых злокачественных гинекологических опухолей и составляет 4-ю причину смертности от рака у женщин. Половина всех случаев заболевания приходится на возраст старше 65 лет. Приблизительно 5-10% рака яичников является семейным заболеванием в 3-х наиболее частых вариантах: только рак яичников, рак яичников и молочной железы, рак яичников и толстой кишки. В первую очередь прослеживается наследственность у родственников по 1-й степени (мать, дочь, сестра). Меньший риск существует для женщин 2-й степени родства (бабушка, тетя). При генетических исследованиях обнаруживаются мутации связей в локусе BRCA-1 хромосомы 17g21.

BRCA -2, также отвечающий за возникновение семейного рака яичников и рака молочной железы, расположен в хромосоме 13g12.

Для женщин, имеющих повышенный риск заболевания, старше 35 лет, имеющих детей, может рассматриваться вопрос о профилактической овариэктомии, однако ее значимость до сих пор окончательно не установлена. Описаны случаи заболевания после профилактической операции, первоначально начинающиеся с перитонеальных опухолевых разрастаний, подобных раку яичников.

Особенностью рака яичников являются распространение в брюшную полость путем имплантации клеток и локальная инвазия в мочевой пузырь и кишечник. Частота поражения лимфоузлов составляет 24% при стадии I, 50% — при II, 74% — при III и 73% — при IV стадии. Тазовые лимфоузлы вовлекаются так же часто, как и парааортальные. Опухоль путем трансдиафрагмального распространения может блокировать диафрагмальный лимфоотток, что является причиной асцита и плеврита.

Для больных с I стадией наиболее важна степень морфологической дифференцировки опухоли. Проточный цитометрический анализ ДНК при I и IIA стадиях может выявить группу повышенного риска.

Поскольку в ранних стадиях рак яичников является бессимптомной болезнью, он диагностируется главным образом в поздних стадиях, результатом чего является ранняя смертность примерно у 65% заболевших. При субоптимально операбельной III и IV стадиях 5-летняя выживаемость составляет менее 10% даже при использовании цисплатинсодержащих режимов химиотерапии.

После оптимальных операций при III стадии медиана выживаемости составляет 52-63 мес.

Классификация рака яичников (по FIGO)

Стадия

I Опухоль ограничена яичниками
IA Опухоль ограничена одним яичником, асцита нет. Нет опухолевых проявлений на внешней поверхности яичника, капсула интактна.
IB Опухоль ограничена двумя яичниками, нет асцита. Нет опухоли на внешней поверхности, капсулы интактны.
IC Опухоль такая же, как в стадиях IA и IB, но с наличием опухоли на поверхности одного или обоих яичников, или нарушением капсулы, или имеется асцит, и/или обнаруживаются опухолевые клетки в перитонеальном смыве.

II Опухоль вовлекает один или оба яичника и распространяется в полость малого таза.
IIA Опухоль характеризуется распространением в матку и/или маточные трубы.
IIB Распространение на другие ткани малого таза.
IIC Опухоль такая же, как в стадиях IIA и IIB, но имеется опухоль на поверхности одного или обоих яичников, или отмечается разрыв капсулы, или асцит, и/или обнаруживаются опухолевые клетки в перитонеальном смыве.

III Опухоль вовлекает один или оба яичника с перитонеальными имплантатами и/или метастазами в забрюшинные или паховые лимфатические узлы. Метастазы на поверхности печени. Распространение ограничено областью малого таза, но с верифицированными метастазами в большой сальник.
IIIA Опухоль ограничена областью малого таза, нет метастазов в лимфатические узлы, но имеются гистологически доказанные микроскопические метастазы по брюшине и брюшной полости.
IIIB Опухоль одного или обоих яичников с гистологически доказанными метастазами по брюшине, диаметр которых не превышает 2 см; в лимфатических узлах метастазов нет.
IIIC Метастазы в брюшную полость диаметром более 2 см и/или метастазы в забрюшинные либо паховые лимфатические узлы.

IV Опухоль одного или обоих яичников с отдаленными метастазами. Плеврит с цитологически обнаруживаемыми опухолевыми клетками, паренхиматозные метастазы в печени.

Для диагностики и контроля над эффективностью лечения при эпителиальных опухолях используются такие опухолевые маркеры, как раково-эмбриональный антиген и опухолево-специфический антиген СА-125. Имеется высокая корреляция уровня СА-125 через месяц после 3 курса химиотерапии при III и IV стадиях и выживаемости. В случаях нормализации этого маркера в процессе лечения, повторное повышение маркера определяет активизацию процесса, хотя и не означает необходимость незамедлительного лечения.

Повышенный уровень СА-125 указывает на высокую вероятность рака яичников, в то же время отрицательный ответ не исключает наличие остаточной опухоли. Уровень СА-125 может быть повышен как при других злокачественных опухолях, так и при разных заболеваниях половых органов, например при эндометриозе.

Методы лечения зависят от стадии процесса. Ключевым моментом в лечении является операция. В отличие от других опухолей женских половых органов, стадия процесса при раке яичников устанавливается после хирургического вмешательства. Несмотря на то, что лишь незначительное число больных может быть излечено одной операцией, успех терапии определяется объемом первоначального вмешательства. Возможность достижения в последующем полной ремиссии, подтвержденной морфологически, зависит от размеров остаточных опухолей. Радикальной операцией при раке яичников считается двусторонняя овариосальпингэктомия с экстирпацией матки и удалением большого сальника. У молодых женщин, настаивающих на сохранении репродуктивной функции, при I стадии и 1-й степени злокачественности (G1) возможна односторонняя овариэктомия. Во время операции для уточнения стадии и морфологического варианта берут биопсию из латеральных каналов, тазовой брюшины и диафрагмы, связки, подвешивающей яичник, парааортальных, общих подвздошных, наружных и внутренних подвздошных лимфатических узлов, серозы прямой кишки и мочевого пузыря.

Тактика лечения

Стадия I

Больным с опухолями в IA-IB стадии с высокой или средней степенью дифференцировки (т.е. I-II степенью злокачественности G1 и G2) после операции не требуется дополнительного лечения.

При 3-й степени злокачественности (G3) IC стадии высока вероятность рецидива (до 20%), что требует дополнительных методов лечения.

Возможна системная химиотерапия; внутрибрюшинное введение радиоактивного фосфора 32Р или облучение брюшной полости малого таза. Однако введение 32Р оказалось более токсичным при одинаковой эффективности при сравнении с проведением 6 курсов цисплатина.

Стадия II

Экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией большого сальника и удалением всех или большинства опухолей. При отсутствии видимых опухолей производят множественные биопсии и смывы из брюшной полости. Дальнейшее лечение включает:

  1. При минимальных остаточных опухолях (<2 см) системную химиотерапию:
    ТР: паклитаксел (Таксол)+ цисплатин (Платинол) или карбоплатин,
    Либо
    СР: циклофосфамид+цисплатин (Платинол),
    Либо
    Возможно тотальное облучение брюшной полости и малого таза (только в случае, если нет макроскопических проявлений болезни в брюшной полости и имеются минимальные остаточные опухоли <0,5 см в диаметре в полости малого таза) либо внутрибрюшинное введение 32Р (только если остаточные опухоли <1 см) или коллоидного радиоактивного золота.
  2. При макроскопических остаточных опухолях более 2 см в диаметре в полости таза проводят комбинированную химиотерапию в режиме ТР, СР или СС.

Исследовательские программы продемонстрировали статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости у больных с минимальными опухолями, которым цисплатин вводили внутрибрюшинно, а паклитаксел — внутрибрюшинно и в/в, по сравнению с больными, получавшими лишь в/в режим цисплатина с паклитакселом. Эти данные открывают перспективы для внутрибрюшинной химиотерапии для больных с минимальными остаточными опухолями.

Стадии III и IV

Операции в полном объеме и циторедуктивные для удаления наибольшего объема опухолевых масс, после которых проводят комбинированную химиотерапию.

Рекомендуемыми терапевтическими режимами являются:

ТР: паклитаксел (Таксол) + карбоплатин или цисплатин;
СС: циклофосфамид + карбоплатин;
СР: циклофосфамид + цисплатин.

Терапевтические подходы при III и IV стадиях рака яичников одинаковые, несмотря на то, что прогноз для больных с IV стадией хуже. У больных с IV стадией в большинстве случаев основным проявлением являются большие опухоли в брюшной полости, и циторедуктивная операция, если возможна, должна проводиться с целью возможного максимального уменьшения объема опухолевых масс.

Объем остаточных опухолей является прогностическим фактором, существенно влияющим на выживаемость. Медиана выживаемости у больных после оптимальной циторедуктивной операции составляет 39 мес., а после субоптимальной циторедукции — только 17 мес. В случае технической невозможности выполнения операции, лечение может быть начато с химиотерапии, с тем чтобы после 3 курсов повторного оценить возможность циторедуктивной операции. Значение повторных циторедуктивных операций не доказано.

Рекомендовавшиеся ранее повторные обзорные лапаротомии («second-look») у больных с клинически подтвержденной полной ремиссией не имеют терапевтического значения, и в настоящее время не используются.

Внутрибрюшинная химиотерапия цисплатином либо цисплатином с паклитакселом может иметь положительное влияние на безрецидивную и общую выживаемость при минимальных остаточных опухолях (< 1см) при III стадии заболевания. Однако рутинно этот метод пока не используется, в связи с возможными осложнениями.

Химиотерапия

Платиновые производные являются основой комбинаций 1-й линии химиотерапии распространенного рака яичников. Стандартной считается доза цисплатина 75мг/м2 и карбоплатина — AUS-5.

Цисплатин и карбоплатин эквивалентны по эффективности при раке яичников. Лишь в отдельных исследованиях показано преимущество карбоплатина (AUS 7,5)+паклитаксел (175мг/м2) 3-часовой инфузией над цисплатином (75мг/м2) + паклитаксел (135мг/м2) 24-часовой инфузией.

Альтернативой режиму с паклитакселом является режим с доцетакселом и карбоплатином, показавший одинаковую эффективность в сравнительном исследовании при большой гематологической и меньшей нейротоксичности. Выживаемость к 2 годам наблюдения остается одинаковой.

Новые препараты, такие как гемцитабин (Гемзар), оксалиплатин, топотекан, так же как и трехкомпонентные режимы, включающие эпирубицин (Фарморубицин) и альтретамин, продолжают изучаться и показывают обнадеживающие результаты.

Рецидивы рака яичников

В первую очередь следует уточнить интервал, прошедший после завершения первоначальной химиотерапии с карбоплатином или цисплатином и возникновением рецидива. Чем длиннее этот интервал, тем больше шансов, что эта же терапия снова поможет.

Для рефрактерных больных (прогрессирование во время лечения) или с коротким промежутком (<5 мес.) после завершения лечения рекомендуется паклитаксел (Таксол), оказавшийся эффективным у 53%.

Для чувствительных больных (рецидив — минимум 5-12 мес. после завершения лечения) показано возобновление первого режима. У этих больных химиотерапия цисплатином или карбоплатином с ифосфамидом дает 25-56% эффекта. При неэффективности переходят на таксаны, при отсутствии эффекта от последних возможна попытка химиотерапии препаратами, обладающими некоторой противоопухолевой активностью при рефрактерных опухолях (так называемая паллиативная «спасательная» (salvage) химиотерапия).

Имеется несколько лекарственных средств, оказавшихся эффективными при рефрактерном раке: ифосфамид — 12-20%, альтретамин (Гексаметилмеламин) — 12-14%, фторурацил с фолинатом кальция (Лейковорин) — 10-17%, этопозид (перорально) — 6-26%, эпирубицин (Фарморубицин) — 16-30%, тамоксифен — 18% (более чувствительны больные, имеющие положительные эстрогенные рецепторы в опухоли).

Из новых препаратов эффективность доцетаксела — 24-41% (2-я линия химиотерапии), винорельбина — 15% (при платинорезистентных опухолях), топотекана — 14-37%, иринотекана (Кампто) — 21% (у предварительно леченных больных), гемцитабина (Гемзар) — 15-28%, оксалиплатина (Элоксатин) — 29% (46% — с потенциально платиночувствительными опухолями, 17% — с резистентными), липосомного доксорубицина — 19,7%, циклоплатама — 51,5% — в монотерапии; циклоплатам эффективен для лечения опухолевых плевритов при внутриплевральном введении через дренаж по 80-100мг/м2 ежедневно в течение 5 дней.

Режимы химиотерапии

Монохимиотерапия

Паклитаксел (Таксол) — 175 — 250мг/м2 ± Г — КСФ 3-часовой в/в инфузией 1 раз в 3 нед. с премедикацией кортикостероидами, антигистаминными препаратами и блокаторами Н2 — гистаминных рецепторов: 20 мг дексаметазона внутрь или в/м за 12 и 6 ч. и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина и 50 мг димедрола в/в струйно за 30-60 мин. до введения. Необходимо использование специальных инфузионных систем, не содержащих поливинилхлорид.

Доцетаксел (Таксотер) — 75-100 мг/м2 1-часовой в/в инфузией 1 раз в 3 нед. с пре- и постмедикацией кортикостероидами: 32 мг метилпреднизолона или 8 мг дексаметазона внутрь за 13, 7 и 1 ч. до введения и затем 2 раза в сутки в течение 3-4 дней.

Цисплатин — 75-100 мг/м2 в/в капельно с гидратацией и форсированным диурезом каждые 3 недели.

Карбоплатин — 400-450 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 4 нед. Учитывая значительное различие площади под фармакокинетической кривой клиренса креатинина (AUC) у больных с нормальной и нарушенной почечной функцией, рекомендуется расчет дозы по формуле — доза AUC 6.

Циклоплатам — 80-100 мг/м2 в/в капельно в 1-5-й день. При плевритах — в той же дозе внутриплеврально через дренаж с пережатием дренажной трубки на каждые 24 часа.

Альтретамин (Гексаметилмеламин) — 6-8 мг/кг внутрь ежедневно в течение 21-28 дн.

Оксалиплатин — 135 мг/м2 в/в 2-часовой инфузией каждые 3 недели, разводить в 5% растворе глюкозы.

Винорельбин (Навельбин) — 25-30 мг/м2 в/в еженедельно в течение 8-10 нед.

Гемцитабин (Гемзар) — 800-1250 мг/м2 в/в в 1, 8, 15-й день 28 цикла.

Топотекан — 1,5 — 2 мг/м2/сут. в течение 5 дней в/в 30-минутной инфузией или внутрь 2,3 мг/м2/сут. в течение 5 дней.

Иринотекан — 250-350 мг/м2 30-минутной в/в инфузией 1 раз в 3 нед.; в случае диареи дозу снижают, 250 мг/м2.

Эпирубицин (Фарморубицин) — 75-100 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед.

Комбинированная химиотерапия

ТР. Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 3-часовой в/в инфузией с премедикацией, затем цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно с гидратацией каждые 3 недели.

ТС. Паклитаксел (Таксол) — 135 или 175 мг/м2 3-часовой инфузией с премедикацией + карбоплатин — AUC5-6 в/в каждые 3 недели.

DC. Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в 1-й день с пре- и постмедикацией + карбоплатин — AUC6 или цисплатин — 75 мг/м2 в 1-й день.
Повторение курса через 3 нед.

СР. Цисплатин — 75 мг/м2 в 1-й день или 20 мг/м2/сут в течение 5 дней + циклофосфамид — 600 — 750 мг/м2 в 1-й день.
Повторение курса через 3 нед.

СС. Циклофосфамид — 600 мг/м2 в/в в 1-й день.
Карбоплатин — AUC 5-6 в/в в 1-й день.
Повторение курса через 3-4 нед.
Циклоплатам — 80 мг/м2/сут. в течение 5 дней + циклофосфамид — 600 мг/м2 в 1-й день.
Повторение курса через 3-4 нед.

САР. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 40-50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид — 600 мг/м2 в/в в 1-й день.
Повторение курса через 3 нед.

Неха-CAF или Неха-CAFt. Альтретамин (Гексаметилмеламин) — 150 мг/м2 внутрь ежедневно с 1-го по 14-й день.
Циклофосфамид — 150 мг/м2 внутрь ежедневно с 1-го по 14-й день.
Метотрексат — 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день.
Фторурацил — 600 мг/м2 в/в в 1-й или 8-й день или тегафур (Фторафур) — 600 мг/м2 внутрь с 1-го по 14-й день.
Повторение курса через 4 нед.

IP. Ифосфамид — 3000-4000 мг/м2 в/в (+месна) в 1-й день + цисплатин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день.
Курсы повторяют каждые 4 недели.

GP. Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в 1, 8, 15-й день + цисплатин — 75 мг/м2 в 1-й или 8-й день.
Повторение курса через 2 нед.

VP. Винорельбин (Навельбин) — 25 мг/м2 в 1-й и 8-й день + цисплатин — 75 мг/м2 в 1-й или 8-й день.

При лечении экссудативных плевритов и асцитов эффективны производные платины, а также следующие препараты, вводимые внутрибрюшинно или внутриплеврально после эвакуации экссудата: тиотепа (Тиофосфамид) — 20-40 мг, фторурацил — 0,75-1 г (или их комбинация), блеомицин — 30-60 мг, митоксантрон — 25-50 мг. Внутрибрюшинно можно ввести и большую дозу тиотепы — 60-100 мг. Эффективно внутрибрюшинное введение цисплатина (100-200 мг в 200-1000 мл физиологического раствора с в/в гидратацией) или карбоплатина (600-750 мг), а также ИФН —a2 по 5-50 млн ЕД.

Смотрите также:

У нас также читают: