Изучение эффективности и безопасности мелоксикама в возрастающих (до 22,5 мг в день) дозах при ревматоидном артрите.

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характерными симптомами которого являются боль, припухлость и скованность многих суставов1. Для лечения РА обычно необходимы антиревматические средства, модифицирующие течение заболевания2,3, но в качестве дополнения, с целью симптоматического воздействия на боль и улучшения функционального статуса пациентов применяют также нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

К числу НПВП, тормозящих выработку простагландинов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), относится мелоксикам [4-гидрокси-2-метил-N(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоксамид-1, 1-диоксид], производное эноловой кислоты. Неоднократно, на всех значимых фармакологических моделях in vitro, а также ex vivo было показано, что при использовании мелоксикама в терапевтических дозах (7,5 и 15 мг) отмечается более выраженное ингибирующее влияние на ЦОГ-2, чем на ЦОГ-1 [4-7]. Мелоксикам, рофекоксиб и целекоксиб избирательно взаимодействуют с активным центром ЦОГ-2.

Рофекоксиб и целекоксиб связываются с участками, расположенными в боковой "полости", а мелоксикам занимает участок на вершине канала ЦОГ-2 [8]. Мелоксикам в дозах, достигавших 30 мг, не влиял на метаболизм арахидоновой кислоты, АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов и время кровотечения, что отражает селективность действия препарата на ЦОГ-2 [9]. При остеоартрозе эффективность мелоксикама (в дозах 7,5-15 мг один раз в день) в отношении жалоб и симптомов была установлена в нескольких исследованиях, продолжавшихся от 3 недель до 6 месяцев [10-16]. Эффективность и безопасность мелоксикама была также отмечена при анкилозирующем спондилите (в дозах, достигавших 22,5 мг в день) [17].

Эффективность мелоксикама установлена и при РА, но эти исследования были либо короткими (3-недельное плацебо-контролируемое исследование), либо ограничивались изучением одной дозы препарата (7,5 мг в течение 6 месяцев) [18-21]. Зависимость эффекта мелоксикама от доз, превышающих 15 мг, при РА в длительном исследовании до сих пор не изучалась. Правда, мелоксикам в дозах, достигавших 60 мг, применялся в проведенном ранее небольшом исследовании при РА, но полученные результаты не выявили нарастания эффекта при использовании наибольшей дозы по сравнению с дозами 15 и 30 мг [22]. На полученной в этом исследовании сигмоидальной кривой, отражавшей дозовую зависимость эффекта, дозы мелоксикама, составлявшие 60 и 30 мг, могли находиться в пологой части. Поэтому, для последующей оценки возможностей расширения диапазона доз мелоксикама тогда были избраны более низкие дозы.

В данном 12-недельном, двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом исследовании при РА оценивались дозы мелоксикама, составлявшие 7,5, 15 и 22,5 мг. Сравнение проводилось с плацебо и диклофенаком в дозе 150 мг.

Материал и методы.

В данное исследование включались пациенты РА в возрасте от 18 до 80 лет, принимавшие НПВП и соответствовавшие, как минимум, 3 из 5 следующих критериев: (1) число болезненных суставов не менее 6; (2) число припухших суставов не менее 3; (3) уровень боли, оцениваемой пациентом по 100-мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), не менее 20 мм; (4) длительность утренней скованности не менее 45 минут; (5) СОЭ >28 мм или уровень С-реактивного белка (СРБ) >1,2 мг/дл. Разрешалось применение антиревматических средств, модифицирующих течение заболевания, если они были назначены не ранее, чем за 3 месяца до включения пациента в исследование. Допускалось применение преднизолона в дозе p<10 мг в день при условии, что доза была стабильной, по крайней мере, в течение месяца до включения пациента в исследование.

На протяжении всего исследования дозы этих препаратов не изменялись. Во время исследования не разрешалось внутрисуставное введение стероидов. Это правило было нарушено лишь у одного пациента, получавшего диклофенак. Данные этого пациента были использованы при анализе результатов исследования, за исключением оценки основных критериев эффективности. До включения в исследование разрешалось использование диклофенака (этот препарат применяли ранее около 20% пациентов каждой лечебной группы).

Условием включения пациента в исследование было развитие (в течение 2 недель после отмены НПВП) обострения, соответствовавшего не менее 3 из следующих 5 критериев:
(1) ухудшение (по сравнению со скрининговым визитом) общей оценки активности заболевания (по мнению исследователя), как минимум, на одну градацию;
(2) ухудшение (по сравнению со скрининговым визитом) общей оценки активности заболевания (по мнению пациента, выражавшегося с помощью 100-мм ВАШ), как минимум, на 10 мм;
(3) усиление (по сравнению со скрининговым визитом) выраженности боли, оценивавшейся с помощью 100-мм ВАШ, как минимум, на 10 мм;
(4) увеличение (по сравнению со скрининговым визитом) числа суставов, в которых отмечалась боль или болезненность, как минимум, на 20%; и
(5) увеличение (по сравнению со скрининговым визитом) числа припухших суставов, как минимум, на 20%.

Следует обратить внимание на то, что для констатации обострения выявление изменений числа болезненных или припухших суставов не считалось обязательным. Достаточно было установить наличие первых трех из приведенных выше критериев.

Визиты пациентов осуществлялись через 2, 4, 8 и 12 недель. Основными анализировавшимися параметрам были: общая оценка активности болезни исследователем (5 градаций по шкале Likert), общая оценка активности болезни пациентом (по 100-мм ВАШ), уровень боли (по 100-мм ВАШ), число суставов, в которых отмечалась боль или болезненность (максимум 28) и число припухших суставов (максимум 28). Также проводился анализ функциональной способности пациентов с помощью модифицированного опросника для оценки состояния здоровья (mHAQ) (максимальная оценка +3,0), СОЭ и СРБ (изменения между исходными значениями и значениями во время последнего визита). Во время исследования допускался прием ацетаминофена с целью симптоматической терапии. Пациентов просили воздержаться от использования ацетаминофена в течение 12 часов до визита в клинику.

При оценке числа суставов, в которых отмечалась боль или болезненность, и числа припухших суставов учитывались все суставы, но основное внимание уделялось 28 из них ("основные" суставы) [20]. Нежелательные явления регистрировались во время каждого визита. Лабораторные гематологические и биохимические показатели, а также анализы мочи оценивались перед началом лечения, через 4 и 12 недель терапии. Анализ мочи (с помощью тест-полосок) и клиренс креатинина с использованием мочи, собранной в течение 24 часов, оценивались до начала лечения и во время последнего визита.

Статистический анализ. Основные демографические показатели сравнивались, в зависимости от характера данных, методом многофакторного моделирования (ANOVA) или с помощью критерия независимости хи-квадрат. Рандомизация осуществлялось с помощью компьютерной программы.

Для анализа изменений (по сравнению с исходными величинами) таких показателей, как число суставов, в которых отмечалась боль/болезненность, число припухших суставов (для 28 "основных" суставов), оценка пациентом боли и общей активности заболевания по 100-мм ВАШ, общая оценка активности болезни врачом и функциональная способность пациента (опросник mHAQ), использовались средние величины у всех пациентов, отбиравшихся по принципу полученного лечения (on-treatment). Эти величины выражались в виде площади под кривой (AUC). Помимо этого, анализ тех же показателей был проведен у пациентов, отбиравшихся в соответствии с модифицированным принципом назначенного лечения (intent-to-treat), с учетом перенесенных вперед последних данных.

В соответствии с протоколом исследования, заключение о наличии значимых различий в лечении требовалось подтвердить с помощью обоих статистических подходов. Для анализа изменений числа суставов, показателя mHAQ и величин, оценивавшихся с помощью ВАШ, применялась модель ANOVA. В ней в качестве переменных использовались такие факторы, как лечение, исследователь и антиревматические средства, модифицирующие течение болезни. Первоначальная нулевая гипотеза состояла в том, что эффект мелоксикама (в дозе 22,5 мг в день) и плацебо одинаков. Если эта нулевая гипотеза отвергалась, то последовательно проверялись подобные гипотезы для мелоксикама в дозе 15 мг и для мелоксикама в дозе 7,5 мг в день. Уровень ошибки первого рода для избранной конечной точки поддерживался путем первоначального внимания к одному сравнению (мелоксикам в дозе 22,5 мг в сравнении с плацебо).

Описанная выше методика статистического анализа требовала, чтобы перед оценкой меньших доз препарата было установлено значимое различие (на уровне 0,05) для более высоких доз. Это позволяло поддерживать величину ошибки первого рода на уровне не более 0,05, то есть, сохранять устойчивость данной методики. Дальнейший анализ в отношении линейной зависимости эффекта мелоксикама от величины дозы (в диапазоне от 7,5 до 22,5 мг) проводился с помощью указанной выше модели ANOVA, где в качестве непрерывной переменной использовалась величина лечебной дозы.

Изменения СОЭ и СРБ анализировались путем сравнения исходных величин и значений, полученных во время последнего обследования пациента.

Улучшение определялось с помощью предложенных Американской Коллегией Ревматологов критериев 20% улучшения (АКР20). Для анализа эффективности использовался метод AUC (area under curve, площадь под кривой). В течение каждого оценивавшегося периода исследования определялась пропорция пациентов, которые соответствовали критериям АКР20. Во время каждого из этих периодов устанавливались пациенты, соответствующие, либо не соответствующие этим критериям, и все случаи улучшения или отсутствия эффекта соединялись линиями. Если пациент не заканчивал исследование, то для него линия "АКР20-AUC" в данный период времени обрывалась.

Затем, при помощи простых геометрических построений, подсчитывалась величина AUC (в отношении АКР20) для каждого пациента, и вычислялась средняя величина AUC для всех пациентов каждой лечебной группы. Для определения межгрупповых различий использовался метод ANOVA. Анализ безопасности проводился с учетом тех пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу препарата. Оценка безопасности основывалась на подсчете общего числа нежелательных явлений за все 12 недель исследования, средних изменений лабораторных показателей и значимых изменений отдельных из этих показателей, а также средних изменений показателей жизнедеятельности. Значимыми считались следующие изменения лабораторных показателей: повышение уровня щелочной фосфатазы >=20 ед./л, креатинина >=0,3 мг/дл, АЛТ или АСТ >=10 ед./л, снижение гемоглобина >=2 г/дл или снижение гематокрита на 6% и более.

В случае проведения дополнительных статистических оценок использовался критерий хи-квадрат или точный тест Фишера. Размер выборок (по 180 пациентов в каждой лечебной группе) определялся с помощью двухстороннего метода Стьюдента для независимых выборок с использованием 0,05 уровня значимости и 80% суммарной статистической мощности.

Результаты.

Между лечебными группами ни по одному исходному параметру или показателю активности заболевания статистических различий выявлено не было (таблица 1, таблица 2). Как и предполагалось, выбывание вследствие неэффективности чаще всего отмечалось в группе пациентов, принимавших плацебо, причем достоверно чаще, чем в любой из групп пациентов, получавших активное лечение (таблица 3). Была обнаружена тенденция (не достигшая статистической значимости) к несколько более частому преждевременному выбыванию пациентов из-за неэффективности в зависимости от величины дозы мелоксикама: 25,7% таких пациентов принимали 7,5 мг, 24,5% - 15 мг и 20,9% - 22,5 мг мелоксикама в день. Однако наименьшей частота выбывания вследствие неэффективности (14,4%) была у пациентов, принимавших диклофенак (p p<0,01, по сравнению с группой пациентов, получавших мелоксикам в дозе 7,5 мг; p=0,02 по сравнению с группой пациентов, получавших мелоксикам в дозе 15 мг, и p=0,13 по сравнению с группой пациентов, получавших мелоксикам в дозе 22,5 мг). Частота выбывания пациентов вследствие развития нежелательных явлений во всех группах (включая принимавших плацебо) была примерно одинакова.

Несмотря на то, что во время исследования начинать прием преднизолона или увеличивать его дозу не разрешалось, несколько пациентов в каждой группе сделали это: 5 (2,8%) пациентов, принимавших плацебо; 4 (2,2%) пациента, принимавших диклофенак; 3 (1,7%) пациента, принимавших мелоксикам в дозе 7,5 мг; 3 (1,6%) пациента, принимавших мелоксикам в дозе 15 мг, и 1 (0,6%) пациент, принимавший мелоксикам в дозе 22,5 мг. Эти данные статистически не различались и в дальнейшем не анализировались.

Известно, что критерии 20% эффективности были разработаны АКР для оценки антиревматических средств, модифицирующих течение заболевания, а не НПВП. Тем не менее, эти критерии были подвергнуты оценке в данном исследовании. Применение метода AUC для анализа частоты выявления критериев эффективности АКР20 позволило показать, что группа пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 7,5 мг, не отличалась от группы пациентов, принимавших плацебо. Значимые же различия по сравнению с этой контрольной группой установлены у пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 15 мг, 22,5 мг или диклофенак.

Статистически значимое различие выявлено также при сравнении группы пациентов, принимавших диклофенак, и группой пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 7,5 мг (рисунок 1). В таблице 4, представлены детали в отношении всех отдельных показателей, использующихся в критериях эффективности АКР. Все они анализировались двумя методами: с использованием модифицированного принципа назначенного лечения (intent-to-treat), с учетом перенесенных вперед последних данных, и методом AUC. Исключение составили уровни СРБ и СОЭ. Поскольку эти показатели определялись только исходно и в конце исследования, оценка методом AUC была неприменима.

Во всех группах, включая группу пациентов, принимавших плацебо, было отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходным состоянием (p p<0,001). Эффективность мелоксикама становилась очевидной через 2 недели лечения и сохранялась до конца исследования (рисунок 2). Мелоксикам в дозах 7,5 мг и 22,5 мг достоверно превосходил плацебо по всем основным показателям эффективности. Диклофенак в дозе 150 мг достоверно превосходил плацебо по 4 из 5 основных показателей эффективности, а мелоксикам в дозе 15 мг - по 3 из 5 этих показателей. С помощью методологии статистического анализа, применявшейся в данном протоколе, показано, что мелоксикам во всех применявшихся дозах превосходил плацебо по 3 основным показателям эффективности, тогда как мелоксикам в дозе 22,5 мг - и по другим двум показателям (по числу болезненных и припухших суставов).

В ходе данного 12-недельного исследования ни мелоксикам, ни диклофенак не привели к улучшению СОЭ и СРБ.

Для статистического анализа с целью выявления дозозависимого эффекта были пригодны такие показатели, как общая оценка активности болезни пациентом, уровень боли, оцениваемой пациентом и опросник mHAQ. На рисунке 3 a,b,c, рисунке 3 d,e,f, показано влияние дозы мелоксикама на эти три показателя, оценивавшееся методом AUC (p p<0,04 для линейной зависимости эффекта от дозы применительно ко всем трем показателям). При анализе зависимости эффекта от дозы применительно к таким показателям, как общая оценка активности болезни исследователем и частота улучшения АКР20 (методом AUC), статистически значимого наклона кривой установлено не было (p = 0,34 и 0,17 соответственно).

Анализ зависимости эффекта от дозы для других индивидуальных показателей не мог быть проведен по следующим причинам. (1) У 15% пациентов не было отмечено достаточного изменения числа болезненных суставов (что не считалось необходимым для констатации обострения РА - см. критерии включения); это не позволило использовать данный показатель для анализа эффекта в зависимости от величины дозы. (2) Число припухших суставов у пациентов, получавших диклофенак или плацебо, было одинаковым, поэтому данный показатель не мог считаться чувствительным для оценки эффекта в этом исследовании.

В таблице 5, представлена общая частота нежелательных явлений, частота гастроинтестинальных нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений, а также общая частота выбывания пациентов вследствие всех нежелательных явлений и гастроинтестинальных нежелательных явлений на протяжении 12 недель исследования. У пациентов, принимавших мелоксикам (все дозы), диклофенак или плацебо, не отмечалось статистически значимых различий в отношении частоты возникавших во время лечения нежелательных явлений, в том числе серьезных, и частоты выбывания вследствие нежелательных явлений. О летальных исходах во время исследования не сообщалось. Во всех лечебных группах большинство случаев выбывания пациентов вследствие гастроинтестинальных нарушений были обусловлены тошнотой, диареей, метеоризмом, диспепсией или болями в животе (данные не приведены).

С повышением дозы мелоксикама частота язв желудочно-кишечного тракта, язвенных перфораций или кровотечений не увеличивалась. Перфораций желудочно-кишечного тракта не было отмечено ни у одного пациента. Развитие гастроинтестинальных язв или кровотечений в ходе исследования было установлено у 4 пациентов, принимавших мелоксикам (2 пациента принимали мелоксикам в дозе 7,5 мг и по одному - в дозе 15 мг и 22,5 мг). Ни один из этих случаев не был отнесен к разряду "серьезных" (по определению FDA), и также ни один из них не был расценен как "тяжелый" по степени выраженности. В первом случае язва желудка диаметром 2 см выявлена на фоне приема мелоксикама в дозе 7,5 мг у 64-летней женщины с язвой желудка в анамнезе. По мнению исследователя, данное осложнение, скорее, было следствием предшествующего приема НПВП (индометацин-ретард), хотя не исключалась и частичная роль исследуемого препарата.

У другой пациентки (возраст 74 года, в анамнезе язва 12-перстной кишки), принимавшей мелоксикам в дозе 7,5 мг, через 42 дня после начала лечения развилось умеренное желудочно-кишечное кровотечения и мелена. Эндоскопическое исследование для определения источника кровотечения не проводилось, не было проведено и обследование на Helicobacter pylori. Отмечалось очень незначительное (не выходившее за границы нормы) снижение гемоглобина и гематокрита по сравнению с исходным уровнем (с 13,9 до 13,3 г/дл и с 40,4 до 39,8% соответственно). В группе пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 15 мг, умеренное кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и мелена развились у 60-летнего мужчины через 74 дня после начала лечения. И в данном случае эндоскопическое исследование и обследование на Helicobacter pylori не проводились. Лечения в отношении возникшего осложнения не потребовалось.

Исследуемый препарат был сначала отменен, а затем, после прекращения осложнения, возобновлен. Пациент смог успешно завершить исследование. В группе пациентов, получавших мелоксикам в дозе 22,5 мг, у 37-летней женщины через 25 дней после начала лечения при гастроскопии была выявлена язва 12-перстной кишки средних размеров. Поводом для гастроскопии послужили жалобы на жгучие боли в области желудка, возникавшие после еды. Анализ кала на скрытую кровь был положительным, но явной крови в кале обнаружено не было.

В таблице 6, представлены нежелательные гастроэнтерологические явления, частота которых в этом 12-недельном исследовании составляла і2%. Их общая частота у пациентов, принимавших различные дозы мелоксикама, оказалась сходной (в случае приема 7,5, 15 и 22, 5 мг, соответственно 25,7%, 27,2% и 27,1%). Частота желудочно-кишечных кровотечений (включая, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, геморроидальные кровотечения) у пациентов, принимавших различные дозы мелоксикама, также была сходной (от 0% до 1,6%).

В таблицах не представлены нежелательные явления, частота которых в группах пациентов, принимавших плацебо, мелоксикам в дозах 7,5, 15 и 22,5 мг или диклофенак, достоверно не различалась, а именно: головная боль (9,6, 8,6, 7,6, 9,0 и 9,4%), отеки (1,1, 1,1, 3,3, 2,8 и 2,2%) и гипертензия (1,1, 0, 0, 0,6 и 2,2%).

В таблице 7, указан процент пациентов, у которых во время исследования были выявлены значимые изменения лабораторных показателей (по сравнению с исходными значениями). Они не обязательно служили причиной отмены исследуемого препарата. Такие значимые изменения, как повышение АСТ и АЛТ (>10 ед./л), наиболее часто встречались у пациентов, принимавших диклофенак, (p p<0,01, по сравнению с плацебо или любой дозой мелоксикама). Повышение щелочной фосфатазы (і20 ед./л) чаще встречалось на фоне приема диклофенака, чем мелоксикама в дозе 22,5 мг (p p<0,05). Повышение креатинина в сыворотке (>0,3 мг/дл) чаще отмечалось в группе пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг (p=0,03, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо). Тенденция к более частому изменению этого показателя (p p<0,06, по сравнению с плацебо) выявлена и у пациентов, принимавших диклофенак. В случае проведения множественных сравнений поправок на статистическую значимость не вводилось. Других статистически значимых различий обнаружено не было.

В каждой лечебной группе было от 38 до 44 пациентов в возрасте старше 65 лет. При сопоставлении этой подгруппы пациентов с пациентами в возрасте >65 лет, различий в общей частоте нежелательных явлений установлено не было. Тем не менее, среди пациентов в возрасте старше 65 лет, принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг, частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта составляла 36,4%, тогда как у пациентов в возрасте >65 лет - 24,1%. Среди пациентов, принимавших диклофенак, нежелательные гастроинтестинальные явления также отмечалась чаще у лиц старше 65 лет (соответственно 42,1% и 29,4%).

Однако, использование процедуры логистической регрессии для выявления взаимосвязи между частотой нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и возрастом (в качестве непрерывной переменной) показало, что эта взаимосвязь отсутствует. Хотя полученные результаты вызывают определенные размышления, следует учесть, что количество пациентов в возрасте старше 65 лет было в данном исследовании относительно небольшим. Поэтому получить убедительные (в статистическом или клиническом отношении) выводы о повышении у этой подгруппы пациентов частоты нежелательных гастроинтестинальных явлений при использовании мелоксикама в дозе 22,5 мг или диклофенака в дозе 150 мг не представляется возможным.

Сопутствующее применение стероидов или антиревматических средств, изменяющих течение заболевания, не приводило к увеличению частоты каких-либо нежелательных реакций (в том числе гастроинтестинальных осложнений; данные не приводятся).

Статистически значимых различий артериального давления или частоты пульса между исходными значениями и показателями, полученными во время последнего визита, ни в одной лечебной группе выявлено не было. У пациентов более старшего возраста не было отмечено тенденции к повышению артериального давления и уровня креатинина в зависимости от величины дозы мелоксикама. При условии, что клинически значимыми изменениями систолического давления, диастолического давления, креатинина и клиренса креатинина считались, соответственно, +25 мм, +10 мм, 0,3 мг/дл и -20%, различий между пациентами в возрасте старше и моложе 65 лет установлено не было.

Обсуждение.

Результаты данного исследования свидетельствуют, что мелоксикам в дозах 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг в день эффективен в лечении ревматоидного артрита. Мелоксикам в дозах 7,5 мг и 22,5 мг превосходил плацебо по всем 5 основным показателям эффективности. Мелоксикам в дозе 15 мг и диклофенак в дозе 150 мг (использовавшийся в качестве активного контроля) не превосходили плацебо по влиянию на число припухших суставов, а мелоксикам в дозе 15 мг также и по влиянию на число болезненных суставов. Неэффективность диклофенака в отношении числа припухших суставов доказывает необходимость использования активного контроля в исследованиях при РА. Применение такого контроля в данном исследовании помогло объяснить отсутствие ожидавшегося эффекта мелоксикама в дозе 15 мг в отношении числа припухших суставов.

Диклофенак в дозе 150 мг в день оказался более эффективным, чем плацебо, по влиянию на все показатели, кроме числа припухших суставов (см. выше). Он был почти столь же эффективен, как и мелоксикам в дозе 15 мг, и по суммарной эффективности статистически значимо не отличался от мелоксикама в дозе 22,5 мг (по отдельным показателям уступая этому препарату или превосходя его, см. рисунки 1,2,3 и большинство таблиц). Незначительное преимущество диклофенака в плане меньшего выбывания пациентов вследствие неэффективности лечения, нивелировалось большей частотой выбывания вследствие нежелательных реакций (в обоих случаях это не было статистически значимым).

В данном исследовании на равных правах использовались два метода анализа результатов: модифицированный принцип назначенного лечения (intent-to-treat) и метод AUC. Однако, как оказалось, предпочтение следовало бы отдать отбору пациентов по принципу полученного лечения (on-treatment) и анализу средних показателей методом AUC, так как это позволяет оценивать эффект лечения во времени, а не однократно. В большинстве случаев этот подход оказался столь же или даже более чувствительным, чем подход с использованием модифицированного принципа назначенного лечения.

Анализ (методом AUC) критериев 20% улучшения, предложенных АКР, позволил продемонстрировать (рисунок 1), эффективность диклофенака, мелоксикама в дозе 15 мг и мелоксикама в дозе 22,5 мг, а также их статистически достоверное превосходство над плацебо (хотя отдельные показатели в группах пациентов, принимавших диклофенак или мелоксикам в дозе 15 мг, не достигали статистической значимости). С помощью метода AUC установлено, что зависимыми от величины дозы мелоксикама оказались такие показатели, как общая оценка активности болезни пациентом, уровень боли, оцениваемой пациентом с помощью ВАШ, и опросник mHAQ (таблица 4, и рисунок 2,).

При использовании же анализа по принципу назначенного лечения дозовая зависимость была выявлена для числа болезненных и припухших суставов, причем только к 4 неделям исследования (данные не представлены). Отсутствие зависимости эффекта лечения от величины дозы мелоксикама чаще отмечалось в отношении тех показателей, которые оценивались исследователем, а не пациентами. Отсутствие зависимости эффекта от дозы мелоксикама для числа болезненных и припухших суставов может, отчасти, объясняться тем, что число припухших суставов не изменилось в контрольной группе пациентов, принимавших диклофенак. Другой причиной этого могли быть использовавшиеся в данном исследовании критерии обострения РА. В соответствии с ними, обязательного увеличения числа припухших и болезненных суставов не требовалось, и у ряда пациентов развитие обострения признавалось без существенного изменения данных показателей.

Но это, в свою очередь, приводило к невозможности существенного улучшения этих показателей в процессе исследования, то есть к снижению их чувствительности при воздействии изучавшихся препаратов. Кроме того, нельзя исключить, что после обострения эффект более высоких доз мелоксикама мог возникать быстрее, и поэтому в дальнейшем, по мере развития эффекта мелоксикама в меньшей дозе (7,5 мг), различия между данными группами могли исчезнуть.

Эффективность мелоксикама при остеоартрозе, РА и анкилозирующем спондилите установлена в целом ряде исследований [1-21]. Но некоторые из них были непродолжительными (контролируемые исследования длились 3 недели), ограниченными в плане применяемой дозы препарата (мелоксикам в дозе 7,5 мг оценивался в течение 6 месяцев) или не контролировались плацебо. В данном исследовании использовался более широкий диапазон доз мелоксикама. Продолжительность исследования была достаточной для того, чтобы полнее оценить эффективность и долгосрочную безопасность мелоксикама, применяемого при РА в более высокой дозе.

Общая частота нежелательных явлений при использовании мелоксикама в дозе 22,5 мг (62,1%) была несколько выше, чем у пациентов, принимавших препарат в дозе 7,5 мг или 15 мг (56,0 и 58,2% соответственно), но различия не были статистически значимыми. Статистически не различалась во всех лечебных группах (мелоксикам во всех дозах, диклофенак и плацебо) и частота таких показателей, как нежелательные явления, связывавшиеся с лечением, серьезные нежелательные явления и выбывание пациентов вследствие нежелательных явлений (таблица 5), О летальных исходах за период исследования не сообщалось.

В данном исследовании на протяжении 12 недель при использовании всех трех доз мелоксикама частота нежелательных гастроинтестинальных явлений оказалась сходной. Перфорации не наблюдались ни у одного пациента. Частота язв и кровотечений у пациентов, получавших различные дозы мелоксикама, также не различалась. Эти данные согласуются с представлениями о том, что возникновение гастроинтестинальных язв и кровотечений зависит от ингибирования ЦОГ-1, что не свойственно мелоксикаму. Показано, что мелоксикам, применявшийся в течение 8 дней у здоровых добровольцев в дозах, достигавших 30 мг в день, не оказывал

влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения, то есть, на показатели, которые считаются ЦОГ-1-зависимыми.9 Однако полученные результаты могут быть объяснены и тем, что количество пациентов, включенных в данное исследование, было недостаточным для выявления различий в частоте столь редких осложнений. Поэтому, вне зависимости от наличия у мелоксикама ЦОГ-1-сберегающего эффекта, с целью уменьшения риска побочных действий должна быть определена (как и для всех НПВП) минимальная эффективная доза препарата.

Среди нарушений лабораторных показателей существенным было только повышение печеночных ферментов в группе пациентов, принимавших диклофенак. Этот вид нарушений хорошо известен для данного препарата. Среди изменений других лабораторных показателей внимание привлекло повышение уровня креатинина, которое отмечалось достоверно чаще (по сравнению с плацебо) у пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг, а у пациентов, принимавших диклофенак, почти достигало статистической значимости. Эти различия, однако, определялись лишь на основании формального превышения заранее заданного "патологического" уровня креатинина (>= 0,3 мг/дл), и были признаны клинически не существенными (таблица 7).

Таким образом, все три дозы мелоксикама в лечении РА были в целом эффективны. На протяжении 12-недельного исследования установлено (при помощи метода AUC), что между использовавшимися дозами мелоксикама (7,5 мг, 12 мг и 22,5 мг) и клиническим эффектом существует прямая зависимость. Статистически достоверных различий при сравнении эффективности мелоксикама и диклофенака выявлено не было.

Проведенное 12-недельное исследование подтвердило безопасность применения мелоксикама в дозе 22,5 мг. Эта доза мелоксикама была не токсичнее, чем доза 7,5 мг и 15 мг в день, и чем диклофенак. Различиями в спектре нежелательных реакций применявшихся препаратов были лишь более частые нарушения показателей функции печения у пациентов, принимавших диклофенак, а также незначительное увеличение уровня креатинина у пациентов, которые принимали мелоксикам в дозе 22,5 мг или диклофенак.

Иванов Г.Ю.

Смотрите также:

У нас также читают: