Калетра (Kaletra) - инструкция по применению

Международное наименование: Kaletra

Состав и форма выпуска

Раствор для приема внутрь светло-желтого или желтого цвета, прозрачный. В 1 мл препарата содержится 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира. К вспомогательным веществам относятся макрогола глицерилгидроксистеарат, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахаринат, калия ацесульфам, лимонная кислота безводная, этанол, пропиленгликоль, левоментол, повидон К-30, глицерол, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2Х), масло ментоловое, ароматизатор ванильный, добавка вкусовая синтезированная, вода очищенная.

Объем флакона из полиэтилентерефталата янтарного цвета 60 мл. В комплекте идут пять дозаторов. Упакоаны в картонную пачку.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг + 50 мг.

В пластиковом флаконе 120 таблеток. Упакован в картонную пачку.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 25 мг.

В полиэтиленовом флаконе 60 таблеток. Упакован в картонную пачку.

Клинико-фармакологическая группа

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ

Фармако-терапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакологическое действие

Лопинавир обеспечивает антивирусную активность препарата, ингибирует ВИЧ−1 и ВИЧ−2 протеазу. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует разрыву gag (group-specific antigens) — pol (polymerase) связи полипротеина и образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев иВИЧ-инфицированных больных; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его уровней в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день во время еды в течение 3 недель, средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (Cmax) составила 9,8±3,7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема. Средняя остаточная концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7,1±2,9 мкг/мл, а минимальная концентрация — 5,5±2,7 мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92,6±36,7 мкг·ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

Влияние пищи на всасывание препарата

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и Cmaxзначительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUCувеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500–682 ккал, 23–25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26,9 и 18,9% соответственно по сравнению с приемом натощак. Cmax увеличивается на 17,6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет Cmax. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии лопинавир примерно на 98–99% связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и альбуминами, однако он обладает большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-позитивных больных.

Метаболизм

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение уровня лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека, 4-оксо- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого 14С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются примерно через 10–16 дней.

Выведение

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней около 10,4±2,3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82,6±2,5% лопинавира обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После многократного приема менее чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98±5,75 л/ч.

Применение один раз в день

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 мг. Все препараты применяли один раз в день. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в день во время еды в течение 4 недель максимальная концентрация лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11,8±3,7 мкг/мл. Остаточная концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3,2±2,1 мкг/мл, а минимальная концентрация в пределах интервала дозирования — 1,7±1,6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154,1±61,4 мкг·ч/мл.

Особые группы

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью. Однако почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса препарата при наличии почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки у больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умеренным нарушением функции печени отмечено повышениеAUC и Cmax лопинавира на 30 и 20% соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у больных с легким и умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 и 99,31% соответственно). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у больных с тяжелым нарушением функции печени.

Показания к применению препарата Калетра

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 2 лет (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания к применению препарата Калетра

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, одновременное назначение с ЛС, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A, в т.ч. астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цисапридом, пимозидом, амиодароном, алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), а также одновременно с флекаинидом и пропафеноном, метаболизм которых зависит от активности CYP2D6, т.к. повышение их содержания в плазме может привести к серьезным или угрожающим жизни последствиям; одновременное назначение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный или рифампицином (могут уменьшать концентрации Калетра, в т.ч. лопинавира в плазме крови, снижать терапевтический эффект и способствовать развитию резистентности).

Режим дозирования и способ применения препарата Калетра

Внутрь. Раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Взрослые

У пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, Калетра применяется в дозе:

- 400/100 мг(5 мл раствора) 2 раза/сут или

- 800/200 мг(10 мл раствора) 1 раз/сут.

У пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, Калетра применяется в дозе 400/100 мг (5,0 мл раствора) 2 раза/сут. Применение Калетры 1 раз/сут не изучалось у этих больных, поэтому не рекомендуется.

Сопутствующая терапия

Применение раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при сочетании с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы Калетры до 533/133 мг (6,5 мл раствора ) 2 раза/сут. Калетру не следует назначать 1 раз/сут в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Дети

У детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг рекомендуемая доза раствора для приема внутрь составляет 12/3 мг/кг, а с массой тела от 15 до 40 кг - 10/2,5 мг/кг (что эквивалентно 230/57,5 мг/м2); препарат назначают 2 раза/сут во время еды; максимальная доза у детей с массой тела более 40 кг не должна превышать 400/100 мг (5 мл раствора ) 2 раза/сут. Применение Калетры 1 раз/сут не изучалось у детей.

Врач должен рассчитывать адекватную дозу в мг для каждого ребенка в возрасте до 12 лет и определять соответствующий объем раствора. В таблице 1 содержатся рекомендации по дозированию раствора Калетры для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата без эфавиренза или невирапина у детей.

Таблица 1. Расчет дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела ребенка при применении препарата без эфавиренза или невирапина

Масса тела (кг) Доза (мг/кг)* Объем раствора для приема внутрь (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира в 1 мл)
7-15 кг 12 мг/кг 2 раза/сут
7-10 кг 1,25 мл 2 раза/сут
10-15 кг 1,75 мл 2 раза/сут
15-40 кг 10 мг/кг 2 раза/сут
15-20 кг 2,25 мл 2 раза/сут
20-25 кг 2,75 мл 2 раза/сут
25-30 кг 3,5 мл 2 раза/сут
30-35 кг 4,0 мл 2 раза/сут
35-40 кг 4,75 мл 2 раза/сут
≥40 кг доза для взрослого 5,0 мл 2 раза/сут

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 мг/мл).

Примечание: у детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Сопутствующая терапия

Если у детей от 6 месяцев до 12 лет предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при сочетании с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора Калетры до 13/3,25 мг/кг 2 раза/сут у детей с массой тела от 7 до 15 кг и до 11/2,75 мг/кг 2 раза/сут, если масса тела ребенка от 15 до 45 кг (примерно 300/75 мг/м2). Максимальная доза у детей с массой тела более 45 кг не должна превышать 533/133 мг 2 раза/сут. В таблице 2 содержатся рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфавирензом или невирапином у детей.

Таблица 2. Расчет дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела ребенка при применении препарата в комбинации с эфавирензом или невирапином

Масса тела (кг) Доза (мг/кг)* Объем раствора для приема внутрь (80 мг лопинавира /20 мг ритонавира) в 1 мл
7-15 кг 13 мг/кг 2 раза/сут
7-10 кг 1,5 мл 2 раза/сут
10-15 кг 2,0 мл 2 раза/сут
15-45 кг 11 мг/кг 2 раза/сут
15-20 кг 2,5 мл 2 раза/сут
20-25 кг 3,25 мл 2 раза/сут
25-30 кг 4,0 мл 2 раза/сут
30-35 кг 4,5 мл 2 раза/сут
35-40 кг 5,0 мл 2 раза/сут
40-45 кг 5,75 мл 2 раза/сут
Более 45 кг Взрослая доза 6,5 мл 2 раза/сут

* Дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 мг/мл).

Примечание: у детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от площади поверхности тела (м2)

У детей в возрасте от 6 мес рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь составляет 230/57,5 мг/м2 2 раза/сут во время приема пищи. Максимальная доза - 400/100 мг 2 раза/сут. Для некоторых детей, одновременно получающих невирапин или эфавиренз, эта доза может быть недостаточна. В таких случаях возможно ее увеличение до 300/75 мг/м 2. Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Таблица 3. Рекомендации по применению раствора для приема внутрь Калетра у детей

Площадь поверхности тела* (м2) 230/57,5 мг/м2 2 раза/сут
до 0,25 0,7 мл (57,5/14,4 мг)
до 0,5 1,4 мл (115/28,8 мг)
до 0,75 2,2 мл (172,5/43,1 мг)
до 1 2,9 мл (230/57,5 мг)
до 1,25 3,6 мл (287,5/71,9 мг)
до 1,5 4,3 мл (345/86,3 мг)
до 1,75 5 мл (402,5/100,6 мг)

* площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м2)= квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).

Побочные эффекты

Взрослые

Наиболее часто у взрослых пациентов наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести. У ≥ 2% пациентов отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты при применении Калетры.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, дисфагия.

Общие нарушения: астения, лихорадка, озноб.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, парестезии.

Психические расстройства: пониженное либидо, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сосудистые нарушения, артериальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: липодистрофия, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Инфекции: бронхит.

Со стороны эндокринной системы: гипогонадизм у мужчин, аменорея.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: анорексия, снижение массы тела.

Ниже перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся менее, чем у 2% взрослых больных, связь которых с приемом лопинавира/ритонавира очевидно не установлена.

Инфекции: гриппоподобный синдром, фурункулез, гастроэнтерит, бактериальные инфекции, средний отит, фарингит, сиаладенит, синусит и вирусные инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные опухоли: кисты и доброкачественные опухоли кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга и гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: авитаминоз, дегидратация, сахарный диабет, увеличение аппетита, лактацидоз, ожирение и прибавка массы тела.

Психические расстройства: нарушение сна, ажитация, тревога, апатия, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, нервозность и нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: амнезия, атаксия, церебральный инфаркт, судороги, головокружение, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, паралич лицевого нерва, мышечный гипертонус, мигрень, невропатия, периферический неврит, сонливость, потеря или извращение вкуса и тремор.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах и головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия, инфаркт миокарда и сердцебиение, тромбоз глубоких вен, ортостатическая гипотензия, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит.

Со стороны дыхательной системы: астма, усиление кашля, одышка, отек легких и ринит.

Со стороны пищеварительной системы: запор, сухость во рту, энтерит, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, гастрит, геморрагический колит, периодонтит, стоматит и язвенный стоматит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холангит, холецистит, гепатит, гепатомегалия, жировые отложения в печени, болезненность печени и желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне, алопеция, сухость кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, отек лица, макулопапулезная сыпь, изменения структуры ногтей, зуд, себорея, изменение цвета кожи, язвы кожи, стрии и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, артроз, боль в спине и остеонекроз, изменения в суставах, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: камни в почках, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение эякуляции, увеличение грудных желез, гинекомастия, импотенция.

Общие симптомы: боль в грудной клетке, боль за грудиной, недомогание, общий и периферические отеки.

Изменения лабораторных показателей: увеличение содержания глюкозы, общего холестерина и билирубина, триглицеридов, мочевой кислоты, амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, снижение содержания неорганического фосфора, нейтропения.

Дети

Профиль нежелательных явлений у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, извращение вкуса, рвота и диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей наблюдались следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, ACT, АЛТ, общего холестерина, амилазы, увеличение или уменьшение содержания натрия, тромбоцитопения, нейтропения.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы и брадиаритмии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда потенциальная польза от приема препарата превосходит возможный риск для матери и ребенка.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печениКалетра должна использоваться с осторожностью у пациентов с умеренной и легкой печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не следует назначать.Применение при нарушениях функции почек

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Применение препарата у детей

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте дое 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Применение у пожилых пациентов

Количество пациентов старше 65 лет было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Особые указания при приеме препарата Калетра

Глюкокортикостероиды

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном назначении лопинавира/ритонавира с интраназальным и ингаляционным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании лопинавира/ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при назначении лопинавира/ритонавира с любым ингаляционным или интраназальным ГКС. Целесообразно обсудить возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.

Средства, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила, тадалафила или варденафила у больных, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительное повышение их концентрации в плазме и развитие побочных эффектов таких, как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушенной функцией печени. Применение Калетры не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в т.ч. с летальным исходом. Обычно они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственных средства. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

Панкреатит

У пациентов, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, тем не менее, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием препарата Калетра®, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Применение у пожилых пациентов

Количество пациентов старше 65 лет было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Использование в педиатрии

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Лечение. Специфического антидота не существует. Проводят мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка, может быть показано назначение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Раствор Калетра для приема внутрь содержит 42,4% (объемные проценты) спирта. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и силденафилом) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при первом прохождении через печень. В разделе "Противопоказания" перечислены препараты, которые нельзя сочетать с лопинавиром/ритонавиром, учитывая выраженность взаимодействия и возможность развития серьезных побочных реакций.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Установлено, что лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

При монотерапии лопинавиром/ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Диданозин

Диданозин рекомендуется принимать натощак. В связи с этим диданозин можно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема пищи или за 1 ч до или 2 ч после приема лопинавира/ритонавира.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

Все остальные

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдали повышение активности КФК, миалгии, миозит и редко рабдомиолиз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

У здоровых добровольцев, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Полагают, что эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с невирапином. У пациентов, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к ритонавиру, при сочетании с невирапином следует иметь ввиду повышение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг 2 раза/сут.

Эфавиренз

У больных, получавших ранее различные ингибиторы протеазы, при увеличении дозы лопинавира/ритонавира на 33.3% с 400/100 мг 2 раза/сут до 533/133 мг 2 раза/сут на фоне терапии эфавирензом и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация лопинавира в плазме была сопоставимой с таковой при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

У больных, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих фенотипические или генотипические признаки снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном лечении эфавирензом следует обсудить возможность увеличения дозы Калетры до 533/133 мг 2 раза/сут.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A4 и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеазы

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и Сmin по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом Cmax существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, особенно у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию или имеющих снижение чувствительности к лопинавиру.

Фосампренавир

Показано, что сочетанное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы двух препаратов при их комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение Cmax и повышение Сmin по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение Сmin по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и Cmax существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

При назначении нелфинавира может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную чувствительность к лопинавиру.

Ритонавир

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

Типранавир

При одновременном применении типранавира в дозе 500 мг 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут происходит снижение AUC и Сmin на 47% и 70% соответственно. Поэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Другие лекарственные средства

Антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, лидокаин и хинидин)

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови.

Дигоксин

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 мг каждые 12 ч значительно повышается концентрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Антикоагулянты

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Антидепрессанты (тразодон)

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (в т.ч. тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно, возможно, с понижением дозы тразодона.

Противосудорожные средства

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми препаратами.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 мг каждые 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола в среднем на 82%; соответственно не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина.

Антимикобактериальные средства

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3,5 и 5,7 раз соответственно. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (т.е. до 150 мг через день или 3 раза в неделю).

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

Антипаразитарные средства

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

ГКС

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Дисульфирам/метронидазол

Раствор лопинавира/ритонавира для приема внутрь содержит алкоголь, который может вызвать антабусную реакцию при одновременном применении дисульфирама и других препаратов, вызывающих подобную реакцию, таких как метронидазол.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Средства, улучшающие эректильную функцию

Применять силденафил следует осторожно в пониженных дозах (25 мг каждые 48 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Применять тадалафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Применять варденафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 2,5 мг каждые72 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Лекарственные травы

При лечении лопинавиром/ритонавиром не следует назначать препараты, содержащие зверобой продырявленный, так как подобная комбинация приводит к снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме, к снижению терапевтической эффективности или развитию резистентности, возможно вследствие индукции CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от CYP3A4. При сочетании его с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение Cmax и AUC аторвастатина в 4,7 и 5,9 раза соответственно. В сочетании с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимоговзаимодействия лопинавира ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Метадон

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Пероральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Раствор для приема внутрь следует хранить при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике). Срок годности – 2 года. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Применение препарата Калетра только по назначению врача, описание дано для справки!

Смотрите также:

У нас также читают: