Стоматит: насколько глобальна проблема?

Введение

В последние годы все чаще встречаются аллергические стоматиты. Медикаменты, продукты питания, губная помада— это далеко не полный перечень аллергенов, вызывающих заболевание. Характеризуется аллергический стоматит резкой гиперемией и умеренным отеком слизистой оболочки полости рта. Очень часто при этом наблюдается зуд, жжение или сухость во рту. В других случаях непосредственной причиной заболевания могут стать совершенно безобидные и даже полезные организму оральные бактерии. До поры до времени они мирно обитают в ротовой полости, но при малейшей возможности (будь то нарушение местных иммунных реакций, стресс, понижение резистентности организма, химические или механические травмы) нормальная микрофлора может активизироваться и инициировать развитие инфекционного воспалительного процесса.

Среди непосредственных возбудителей стоматита особое место принадлежит герпес-вирусу 1-го типа. Герпетический стоматит обычно проявляется болезненными высыпаниями на слизистой оболочке губ иполости рта. Причем первичная герпетическая инфекция обычно развивается в раннем детстве. Около 70% детей в этом возрасте в той или иной форме переносят острый герпетический стоматит.

Один из многих

Семейство герпес-вирусов весьма многочисленно. По одним данным, в него входит более восьмидесяти, а по другим— более ста типов вирусов животных и человека. Многие из них «сохраняют верность своим хозяевам»: инфицируют лишь определенные виды животных и для человека никакой опасности не представляют. Единственным исключением, пожалуй, является обезьяний герпес-вирус В, который поражает и обезьян, и человека.

В названии семейства, которое происходит от греческого слова herpein— ползти, расползаться,— нашла отражение характерная особенность герпетических поражений. Дело в том, что при герпетических инфекциях возникают везикулезные (пузырькоподобные) высыпания. Лопаясь, везикулы как бы «расползаются», образуя обширные эрозии.

Между представителями семейства герпес-вирусов существует определенное «семейное» сходство в строении и способе «поражения» клетки-мишени.

Все «члены семейства» представляют собой ДНК-геномные внутриклеточные паразиты довольно внушительных (конечно же, для вирусов) размеров— 150–250 нм в диаметре.

Объем генетической информации, содержащейся в вирусной ДНК, позволяет синтезировать около сотни белков с различными функциями. Одни из них участвуют в репродукции вируса, другие— включаются в состав вириона.

Размножение герпес-вирусов— хорошо упорядоченный процесс. Все начинается с прикрепления вирионов к высокочувствительным клеткам, имеющим на поверхности специальные рецепторы к гликопротеинам внешней оболочки вируса. В результате такого взаимодействия вирус освобождается от внешней оболочки, а ДНК вместе с внутренней оболочкой транспортируется в ядро клетки-хозяина.

«Вмешательство» вирусов в деятельность иммунной системы «хозяина» начинается еще на стадии связывания вирусов с рецепторами лимфоцитов, когда они вступают (и весьма успешно) в конкурентную борьбу за места связывания с соединениями-посредниками иммунных или воспалительных реакций. Но очень часто, проникнув в лимфоциты, вирусы сохраняются там до поры до времени в неактивной форме, ничем не выдавая своего присутствия и оставаясь неуязвимыми в отношении вируснейтрализующих антител, циркулирующих в крови.

В последнее десятилетие пристальное внимание клиницистов и вирусологов привлекают «взаимоотношения» герпетической и ВИЧ-инфекций, которые во многом определяются трансактиваторами герпес-вирусов. Как выяснилось, трансактиваторы могут регулировать не только размножение «породивших» их герпес-вирусов, но активизировать экспрессию генов провирусов ВИЧ, находящихся в Т-лимфоцитах. Словом, в этой ситуации трансактиваторы способствуют прогрессированию СПИДа.

Надо заметить, что герпес-вирусы чрезвычайно термолабильны. При температуре 50–52°С они инактивируются в течение 30 минут, при 37,5°С— в течение 20 часов. В то же время вирионы хорошо переносят лиофилизацию и способны длительное время сохраняться в тканях, находящихся в 50% р-ре глицерина. На металличе-ских поверхностях (монетах, дверных ручках, водопроводных кранах) герпес-вирусы выживают в течение двух часов, на пластике и дереве— до трех часов, во влажных медицинских вате и марле— в течение всего времени их высыхания при комнатной температуре (т.е. примерно 6 часов).

Все герпес-вирусы человека обладают совершенно уникальными биологическими свойствами — персистенцией, латенцией и тканевым тропизмом.

Персистенция— это способность герпес-вирусов к непрерывному размножению в избранных ими (другими словами, тропных) тканях. Благодаря этому свойству их «успешное» проникновение в организм создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. При этом клинические симптомы заболевания отсутствуют, впрочем, как и проявления вирусиндуцированных повреждений клетки в экспериментальных системах.

Латенция герпес-вирусов представляет собой «пожизненное сохранение вирусов в неявной, морфологически и иммунохимически видоизмененной форме в нервных клетках регионарных (по отношению к месту внедрения герпесвируса) ганглиях чувствительных нервов». При латентной инфекции клеточный и вирусный геномы мирно сосуществуют до тех пор, пока под воздействием каких-то внутриклеточных или внешних факторов не произойдет активация герпес-вирусов.

Все эти способности у различных вирусов выражены по-разному. Наиболее ярко они проявляются у вирусов простого герпеса, в частности, одной из его разновидностей ВПГ-1. Вирус простого герпеса 1-го типа в организм человека проникает через эпителий слизистой оболочки ротовой полости, рото- и носоглотки, и уже через 2 часа после инфицирования клетки начинается синтез вирусных белков. Через 8 часов число этих белков достигает максимальной величины, еще через 2 часа появляются полностью сформированные «дочерние» вирионы, готовые к дальнейшей деятельности. Причем, за всю свою жизнь «материнская» вирусная частица способна воспроизвести от 10 до 100 «дочерних» вирионов, а в одной герпетической везикуле содержится от тысячи до 10 миллионов вирусов.

Наиболее уязвимы для ВПГ-1 маленькие дети в возрасте от 6 месяцев до трех лет. Объясняется это тем, что в первые полгода жизни от вируса герпеса младенцев защищают антитела матери, поступающие с грудным молоком. По прекращении естественного вскармливания антитела перестают работать, а местный иммунитет полости рта в этом возрасте развит недостаточно. К тому же, из-за прорезывания зубов очень часто нарушается целостность слизистой оболочки. Естественно, что все это создает благоприятные условия для инфицирования. Кроме того, имеет значение введение в рацион прикорма и несовершенство желез внутренней секреции, диспепсии ,что ослабляет резистентность организма ребенка. Но вирус герпеса 1-го типа может поразить человека и позже, поскольку по самым скромным подсчетам 60–80% детей старшего возраста и 30–50% взрослых не в состоянии защититься от него. Иммунологи называют таких людей серонегативными, т.е. не имеющими анти-ВПГ-1 антител.


Рис. 1.

Заражение обычным вирусом 1-го типа клинически нередко проявляется в виде стоматита. Обычно регрессирование процесса наступает через 2–3 недели, но при этом вирус не удаляется из организма (рис.1). Через нервные окончания вирус проникает в ганглии тройничного нерва и там сохраняется в ядрах нейронов. Любопытно, что в нейронах «деятельность» большинства вирусных генов заблокирована.

Рис. 2.
Здесь работает только несколько генов, продукты которых угнетают активность вирусной ДНК. Отсюда, из своего постоянного убежища, ВПГ-1 периодически либо бессимптомно выделяется в слюну, либо реактивируется и повреждает эпителиоциты в зоне, «обслуживаемой» зараженными нейронами (рис.2).

И у детей, и у взрослых реактивация вируса (т.е. вторичная инфекция) может проявляться в виде рецидивов стоматита (которые выражены слабее, чем первичная инфекция, да и проходят быстрее), лабиального герпеса (губной лихорадки), кожного герпеса (особенно лица) и офтальмогерпеса, который в развитых странах является основной причиной слепоты.

Как правило, при вторичной инфекции высыпаниям из нескольких сгруппированных пузырьков размером 1,5–2мм, возникающим на фоне эритемы и отека, предшествуют неврологические симптомы— жжение, покалывание и зуд, которые являются результатом либо прямого вирусного поражения нервов, либо воспалительной реакции вокруг нервной ткани. Зачастую высыпания рецидивируют на одном и том же месте, что отражает «привязанность» вирусов к вполне определенным нейронам.

Причины рецидивирующего течения герпес-вирусных инфекций, в том числе и стоматитов, многообразны.

Не вызывает сомнений, что хронизация процесса происходит при явном попустительстве иммунной системы. Однако у иммунологически полноценных людей с рецидивирующим течением стоматита практически невозможно вычленить какой-либо «главный дефект» иммунного ответа. Уодних больных находят дефекты в эфферентном звене специфического иммунного ответа, удругих— в афферентном, а у третьих— в обоих звеньях. К тому же не исключено, что количественные и качественные особенности персистенции и латенции конкретного штамма герпес-вируса в организме больного тоже могут играть определенную роль при переходе заболевания в хроническую форму.

В большинстве стран при лечении герпес-вирусных инфекций используют исключительно противовирусные препараты, но единого мнения в этом вопросе нет. Одни специалисты отдают предпочтение методу противогерпетической вакцинации, аргументируя свою позицию тем, что вакцинация иммунологически полноценного человека способствует созданию сильного специфического противогерпетического иммунитета. Другие ратуют за применение иммуномодуляторов, которые, по их мнению, могут увеличивать естественно сложившийся специфический иммунитет. По мнению же третьей части специалистов, обе эти концепции достаточно уязвимы, поскольку противоречат основным положениям иммунологии.

К тому же, результаты контролируемых исследований еще раз подтверждают, что иммунизация иммунологически полноценного человека и уже, как правило, инфицированного (по статистике, 90% людей старше 18лет заражены герпес-вирусом) просто не в состоянии качественно изменить сложившийся специфический иммунитет. Наблюдаемое повышение уровня специфических антител при герпес-вирусных инфекциях не дает существенного протективного эффекта.

Современные иммуномодуляторы хоть и увеличивают функциональную активность иммунокомпетентных клеток, но воздействие их весьма неопределенно и неспецифично. Вполне понятно, что в таком случае трудно говорить о каком-либо целенаправленном антигерпетическом эффекте.

Поэтому, на их взгляд, наиболее эффективным методом лечения является применение высокоспецифичных противогерпетических препаратов— ациклических нуклеозидов, представляющих собой синтетические аналоги компонентов человеческой и герпес-вирусной ДНК.

При создании противогерпетиче-ских препаратов в первую очередь принималось во внимание «пагубное пристрастие» герпес-вирусов к использованию нуклеозидов клетки-хозяина при репликации «дочерних» ДНК. Если инфицированную клетку насытить избыточным количеством какого-либо псевдонуклеозида, то герпес-вирус и его будет использовать для построения «дочерней» ДНК. Врезультате в «дочерней» вирусной ДНК скопится много дефектных нуклеозидов и процесс копирования замедлится или даже вовсе прекратится. Причем, предполагается, что искусственно введенные нуклеозиды будут использоваться исключительно для репликации вирусного генома. Обосновывается такое допущение тем, что первая фаза окислительного фосфорилированя, необходимая для включения естественных и искусственных нуклеозидов в процесс синтеза, и сборка цепей вирусной ДНК контролируются вирусными ферментами. Отсюда следует, что ациклические нуклеозиды должны обладать высокой специфичностью, т.е. поражать вирусы, не вредя при этом клеткам хозяина.

На самом деле все выглядит несколько иначе. Псевдонуклеозид отличается от естественного всего лишь одной дополнительной группировкой. Клетка хозяина не распознает аномалию и искусственные нуклеозиды, легко проникают внутрь любых клеток хозяина— и инфицированных, инеинфицированных. Естественно, что метаболические превращения искусственных нуклеозидов, так же, как их влияние на процессы биосинтеза, практически одинаковы и в тех, ив других клетках. Другими словами, псевдонуклеозиды не столь селективны, как хотелось бы, а это существенно сужает возможности выбора эффективных, но нетоксичных препаратов.

Первым таким препаратом стал ацикловир (зовиракс)— аналог естественного нуклеозида под названием тимидин. Основное достоинство препарата заключается в том, что незараженные клетки человека не могут достаточно эффективно фосфорилировать ацикловир, и поэтому ацикловир монофосфат образуется преимущественно в инфицированных клетках, которые имеют в своем распоряжении необходимый вирусный фермент. Под действием клеточных ферментов ацикловир монофосфат превращается в трифосфат (рис.3), который уже непосредственно «вносит» свои коррективы в синтез «дочерней» вирусной ДНК. Во-первых, он угнетает вирусную ДНК-полимеразу (правда, действуя при этом и на клеточную ДНК-полимеразу, только гораздо слабее). А,во-вторых, включаясь в растущую цепь вирусной ДНК, он тем самым останавливает ее рост.


Рис. 3.

Такой механизм действия обеспечивает выраженный клинический эффект у 75–95% больных различными герпес-вирусными заболеваниями.

«Потомок» ацикловира— валацикловир— представляет собой валиновый эфир ацикловира. Посравнению со своим предшественником он обладает рядом преимуществ. Биодоступность валацикловира составляет 70–80% (у ацикловира этот показатель не превышает 30%), что позволяет значительно сократить кратность приема (с5до 1–2 раз в сутки). И это притом, что по клинической эффективности при лечении острых и профилактике хронических герпесвирусных инфекций он на 25–40% превосходит ацикловир. Однако в некоторых отношениях вацикловир уступает ацикловиру. Ацикловир и поныне остается единственным препаратом для внутривенного введения, не обладающим гемо-, гепато- и нефротоксическими свойствами и не дающим иммуносупрессивный и тератогенный эффекты.

Еще один противовирусный препарат— рибаверин (виразол) состоит из триазольного компонента и рибозы.

В отличие от ацикловира и валацикловира он эффективен не только в отношении ДНК-содержащих, но и РНК-содержащих вирусов. Кстати, своей известностью рибаверин обязан высоким защитным действием при гриппозной инфекции, хотя он прекрасно зарекомендовал себя при лечении многих вирусных заболеваний, в том числе, и герпетического стоматита.

В последние годы появились данные о положительном эффекте при совместном использовании противогерпетических и иммунотропных препаратов. Вчастности, одновременное применение противовирусной терапии и имудона существенно улучшало клиническую картину острого герпетического стоматита: уменьшалась боль, воспаление и кровоточивость десен. Продолжительность курса лечения зависела от тяжести болезни. При легкой форме длительность приема препарата составляла 5–7 дней, при среднетяжелой— 8–10 дней, а при тяжелой— 15 дней. Причем положительные сдвиги в клинической симптоматике сопровождались возрастанием уровня лизоцима и секреторных иммуноглобулинов в слюне.

Из жизни бактерий

Сегодня известно немало бактерий, которые являются причиной возникновения стоматита, нолидируют среди них стрептококки, бактероиды и фузобактерии.

Стрептококки— грамположительные шаровидные бактерии, соединенные в цепочки. Фактически стрептококки являются анаэробами. Однако благодаря аэротолерантности, они прекрасно размножаются и в атмо-сфере кислорода. Около десятка разновидностей стрептококков входят всостав нормальной микрофлоры ротовой полости и верхних дыхательных путей человека. Они обитают на эпителии слизистой оболочки щек, носоглотки, в десневых карманах, на поверхности зубов и играют очень важную роль в защите организма от заражения самыми опасными для человека пиогенными (т.е. гноеродными) стрептококками. Оральные стрептококки обычно «не покидают» место своего постоянного обитания, однако при отсутствии должного сопротивления со стороны иммунной системы даже микротравмы, сопровождающие жевание и чистку зубов, могут способствовать их проникновению в более глубокие ткани и развитию стоматита.

Бактероиды и фузобактерии тоже играют важную роль в формировании нормальной флоры ротовой полости. В отличие от стрептококков они относятся к грамотрицательным бактериям, но, как истрептококки, являются анаэробами. Чувствительность к кислороду у них неодинакова. Многие бактероиды и фузобактерии достаточно аэротолерантны: в обычной атмосфере они способны втечение трех суток сохранять жизнеспособность. Но при этом они не размножаются.

При благоприятных условиях бактероиды и фузобактерии атакуют глубокие ткани и с особой охотой размножаются в поврежденных и некротизированных тканях. Помере инфицирования деструкция тканей увеличивается, недостаток кислорода возрастает, а в результате размножение бактерий активизируется.

По современным представлениям, какая-либо одна разновидность этих бактерий не в состоянии спровоцировать развитие инфекционного процесса. Вочаге поражения, как правило, присутствуют различные бактероиды и фузобактерии. По всей вероятности, только общими усилиями они способны реализовать патогенетический по тенциал. При этом каждая разновидность бактерий вносит «посильный вклад» в процесс инфицирования. Одни бактерии с помощью ферментов разрушают высокотоксичные метаболиты и таким образом успешно «ускользают» от губительного действия кислорода. Другие славятся способностью отражать атаки фагоцитов. Причем в ход идут самые различные средства: полисахаридная капсула, янтарная кислота, подавляющая кислородзависимую бактерицидность нейтрофилов, протеолитические ферменты, разрушающие иммуноглобулины и факторы комплемента.

За некротизирующий эффект, присущий бактероидам и фузобактериям, непосредственную ответственность несут гистолитические ферменты. Коллагеназа, фибринолизин, липазы, нейраминидаза, нуклеазы и т.д.— каждый из этих ферментов, расщепляя тканевые структуры, способствует бактериальной инвазии. Некоторые бактероиды продуцируют гепариназу, которая, расщепляя гепарин, способствует тромбообразованию, усиливает тканевую ишемию, а значит ианаэробиоз.

Как и все грамотрицательные бактерии, бактероиды и фузобактерии содержат липополисахаридный эндотоксин, который выполняет две важнейшие функции: определяет антигенную специфичность ипатогенность бактерий. Причем его патогенные свойства, опосредованные медиаторами воспаления, проявляются после попадания эндотоксина в кровь. В зоне локального поражения он практически «бездействует».

В борьбе за выживание бактериям необходимо преодолеть сопротивление фагоцитов. Даже попав внутрь фаголизосом, бактерии продолжают борьбу: инактивируют биоагрессивные метаболиты кислорода, подавляют действие пероксидазы, экранируют собственную ДНК от повреждающего действия оксидантов и т.п. В ответ фагоциты начинают выделять целый комплекс деструктивных соединений и, таким образом, включаются в аутоагрессию, т.е. повреждение собственных тканей хозяина. Существует предположение, что подобные сбои иммунной системы являются решающим фактором возникновения, течения и исхода рецидивирующего афтозного стоматита.

Любопытные данные были получены при изучении влияния иммуностимуляторов, в частности, оксиметацила, на клинические проявления афтозных высыпаний и сроки их заживления. В опытах на животных удалось выяснить, что при искусственно вызванном аутоиммунном стоматите оксиметацил существенно уменьшает вероятность появления афт и значительно ускоряет эпителизацию эрозий. Причем клиническое улучшение сопровождается нормализацией неспецифической защиты организма: повышением лизоцимной активности слюны, фагоцитарной активности лейкоцитов и комплементарной активности сыворотки крови.

Большие надежды специалисты возлагают на применение иммунокорригирующих средств микробного происхождения: бактериальных лизатов, иммуностимулирующих мембранных фракций и бактериальных хромосом в комбинации с мембранными фракциями.

При лечении стоматитов различной этиологии неплохо зарекомендовал себя имудон — смесь лизатов штаммов наиболее распространенных бактериальных и грибковых возбудителей патологических процессов в ротовой полости. Фактически имудон представляет собой поливалентный комплекс антигенов, способный вызывать образование антител. Терапевтический эффект имудона обусловлен его влиянием на иммунную систему. Препарат увеличивает фагоцитарную активность, повышает содержания лизоцима в слюне, стимулирует и увеличивает число иммунокомпетентных клеток, ответственных за выработку антител, и, наконец, увеличивает содержание местных антител. Побочного действия препарат не оказывает. Его можно без опасения использовать наряду с другими, поскольку имудон оказывает иммуностимулирующий эффект только в полости рта и с другими препаратами не взаимодействует.

Положительные результаты были получены при использовании имудона наряду со специальной терапией для лечения рецидивирующих стоматитов различной этиологии. Примерно у половины больных наблюдалось клиническое выздоровление, у 40%— значительное улучшение, ауостальных— незначительное улучшение.

При стоматитах, развивающихся на фоне хронического гастрита, язвенной болезни желудка идвенадцатиперстной кишки, использование других иммуностимуляторов (эйканола и даларгина) наряду со специфической терапией заболеваний приводило к улучшению субъективных ощущений иуменьшению очагов поражения на слизистой оболочке полости рта у большинства больных. Правда небольшое число наблюдений пока еще не позволяют сделать однозначные выводы об эффективности этих препаратов.

Традиционным методом лечения стоматитов является антибиотикотерапия.

Лечебный эффект антибиотиков обусловлен их воздействием на непосредственных виновников развития стоматита— бактерий.

У антибиотиков есть одна общая черта: независимо от механизма антибактериального эффекта, все они влияют на бактерии в фазе активного роста и размножения. Антибиотики вмешиваются в обменные процессы бактериальных клеток и никогда не повреждают покоящиеся бактерии (исключением являются препараты с мембранотропным эффектом). Инфицирование организма требует от возбудителей быстрого размножения и повышенной метаболической активности. Это их делает более восприимчивыми к действию антибиотиков по сравнению с малоактивными бактериями нормальной микрофлоры. И, тем не менее, у некоторых больных даже кратковременный прием антибиотиков может привести к нарушению микроэкологического равновесия нормальной флоры желудочно-кишечного тракта, причем предугадать появление побочного эффекта препарата невозможно. Остается лишь говорить о вероятности его развития.

При стоматитах в качестве базисной терапии используются бета-лактамные антибиотики — пенициллины и цефалоспорины. И все было бы хорошо, если бы не появлялись все новые и новые резистентные штаммы и не росло бы число аллергий к пенициллинам и цефалоспоринам. По этой причине в качестве альтернативной терапии стали применять макролиды.

К сожалению, в последнее время очень мало исследуется сравнительная эффективность различных антибиотиков. Тем больший интерес вызывают результаты масштабного трехлетнего изучения клинической эффективности представителей трех различных групп антибиотиков: амоксициллина (пенициллины), клиндамицина (тетрациклины) и эритромицина (макролиды). Как выяснилось, все три антибиотика обладали примерно одинаковой эффективностью. После 3-5-дневного курса антибиотикотерапии у всех больных нормализовалась температура и значительно уменьшались проявления местного воспаления.

Любопытно, что среди макролидов «наибольшими способностями» к формированию резистентных штаммов бактерий обладает азитромицин— антибиотик нового поколения, который после приема последней дозы может сохраняться в тканях несколько суток. Самый же старый из макролидов— эритромицин— значительно уступает в этом отношении своему отдаленному потомку, по-прежнему сохраняя антибактериальную активность. Объяснить такое явление трудно, остается лишь констатировать факт. Но, тем не менее, в большинстве работ именно азитромицин используется при лечении заболеваний ротовой полости, к тому же довольно успешно. В частности, однократный прием препарата в течение трех дней приводил к уменьшению выраженности субъективных и объективных симптомов воспалительного процесса.

При этом побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, которыми славятся макролиды, были отмечены только у 8% больных, да и то были настолько слабо выражены, что отмена препарата не потребовалась.

Неплохо зарекомендовали себя и другие представители новой генерации макролидов— кларитромицин и рокситромицин.

Кларитромицин оказался эффективным в отношении бактерий, устойчивых к бета-лактамным антибиотикам. К тому же не наблюдались случаи развития резистентности к кларитромицину.

Прием рокситромицина существенно уменьшал симптомы воспаления. Никаких побочных эффектов или случаев появления резистентных штаммов не было обнаружено.

Как ни парадоксально, результаты микробиологического анализа по определению чувствительности бактерий к антибиотикам-макролидам малоинформативны при оценке клинической эффективности препаратов. Одно из возможных объяснений такого феномена состоит в том, что макролиды способны оказывать стимулирующее действие на фагоцитирующие клетки. Вполне естественно, что клиническая активность макролидов может проявляться in vivo даже в тех случаях, когда in vitro они не активны.

Литература

1. Чемикосова Т. С. Эффективность применения оксиметацила при рецидивирующем афтозном стоматите.
2. Щемелев В. Н., Панин М. Г., Рыбцов Г. С. Применение даларгина и эйканола в комплексном лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта у больных с фоновой патологией желудочно-кишечного тракта.
3. Лоу Д. Э., Райт Д. Д. Поддержание резистентности // Клиническая антибиотикотерапия.— 2/2000.— с. 28–30.
4. Маянский А. Н. Микробиология для врачей.— Изд-во НГМА, 1999.— с. 393.
5. Хахалин Л. Н., Соловьев Е. В. Герпетические инфекции // Клиническая фармакология и терапия.— 1998.— Т. 7.— № 1.
6. Дзюблик И. В. Современные противовирусные препараты // Журнал практического врача.— 1997.— № 1.— с. 35–38.
7. Дроботько Л. Н., Страхова С. Ю. Профилактика и лечение заболеваний слизистой оболочки рта // http://www.rusmedserv/com/books/macrolid/3.htm

Источник: Электронная версия журнала «Стоматолог»http://www.100matolog.com

Л. В. Львова,
кандидат биологических наук

Смотрите также:

У нас также читают: