Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ с позиций доказательной медицины

Рассмотрим исторические аспекты подходов к лечению в кардиологии. На первом этапе лечили симптом, т.е. при АГ снижали АД, при ХНК уменьшали отеки и одышку, при ИБС лечили стенокардию, при диабете понижали сахар в крови и т.д. Это была сиюминутная тактика, дающая немедленный результат, но с неопределенным прогнозом. На следующем историческом этапе цели лечения сместились в сторону влияния на прогноз, т.е. при назначении лечения старались увеличить продолжительность жизни, улучшить качество жизни и защитить органы мишени заболевания.

На следующем этапе при назначении той или иной терапии стали использовать доказательства. Вначале это были доказательства безопасности лечения, иными словами заповедь «не навреди» на уровне многоцентровых двойных слепых и рандомизированных исследований. В дальнейшем появились доказательства эффективности лечения. И так как история развивается по спирали, первыми доказательствами были доказательства сиюминутной эффективности, т.е. по «суррогатным» конечным точкам – при АГ – доказательство снижения АД, при ХНК – доказательство увеличения фракции выброса и т.д.

Завершающим этапом было получение доказательства прогностической эффективности, т.е. по «твердым» конечным точкам – снижение смертности и защита органов мишеней (мозг, сердце, почки).

В чем опасность лечения при отсутствии доказательств его эффективности. Приведем несколько примеров. Исследование CAST (22) – флекаинид эффективно устраняет желудочковые аритмии, но достоверно увеличивает летальность. Эстрогены при менопаузе рассматривались как препараты, снижающие риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования PHOREA, HERS (22) показали увеличение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний при приеме гормонально-заместительной терапии при менопаузе, что заставило исключить этот пункт из руководства Американского Колледжа Кардиологии по профилактике смерти при атеросклерозе. Исследование ALLHAT (22) – доксазозин вызывает развитие сердечной недостаточности.

Церивастатин – увеличивает летальность, в связи с чем, он снят с производства. А ведь предполагали «классовый» эффект статинов! Необходимо помнить и учитывать трагический опыт применения церивастатина ( Bayer , Германия). Успех изученных препаратов фармакологической группы статинов существенно снизил бдительность кардиологов к другим средствам этой группы. При этом нельзя исключить возможность повторения подобной истории с каким-либо малоизученным ингибитором АПФ (цилаза-, квина-, фосино-, периндо-, спира-, беназе-, моэкси-, зофено-, дела- или трандола-ПРИЛОМ). Для исключения возможности повторения трагической истории церивастатина необходимо использовать в повседневной клинической практике только хорошо изученные ингибиторы АПФ, т.е. с доказанными эффектами по «твердым» конечным точкам. Иными словами, необходимо внедрение принципов доказательной медицины в повседневную практику.

Какие есть виды доказательств? Принципиально их два: TRIAL (многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование) и МЕТА-АНАЛИЗ (объединение баз данных нескольких Trial в одну и анализ этой объединенной базы). Что из них более весомо и значимо? Казалось бы, мета-анализ объединяет в себе сразу несколько Trials. Но если мета-анализ объединяет не качественные и «суррогатные» Trials? Или если Trials качественные и с «твердыми» конечными точками, то зачем мета-анализ? Иными словами, оба метода имеют равные права на существование.

Пример ошибочности выбора суррогатных точек в Trials. Исследование TREND (22) – показана обратимость эндотелиальной дисфункции (суррогатная точка) при приеме квинаприла. Но по данным исследования QUIET (22) – квинаприл не влияет на частоту ишемических событий («твердая» конечная точка). Т.е. улучшая функцию эндотелия, квинаприл является не эффективным препаратом с точки зрения прогноза.

С другой стороны, иногда воздействие через суррогатную точку должно сказаться на твердой конечной точке. Например, доказано, что снижение АД (суррогатная точка) улучшает прогноз («твердую» точку) – исследование НОТ (22). Но любое ли лекарство, снижающее АД, будет улучшать прогноз? Каждое средство влияет ведь не только на АД. При шоке АД снижается, но надо ли его применять в случае повышенного АД. Кроме того, в большинстве случаев остается неясным место суррогатной точки на пути от применения лекарства до получения «твердой» конечной точки и на этом ли пути расположена она.

Вопросы честности, а если точно, то подкупности и продажности исследований, постоянно возникают у российских врачей. Обращаю внимание, что именно у российских врачей и врачей пространства СНГ. Просто то, что люди привыкли видеть вокруг, они трансформируют и на большие многоцентровые исследования. Выскажем свой взгляд на эту проблему. Внутрироссийским исследованиям мы не доверяем . И дело не только в коррумпированности медицинских чиновников. Скорее дело в психологии профессоров РФ. Психология чванства и заискивания перед фармацевтическими фирмами, которые являются одним из основных источников доходов у профессуры, не могут не отразится на результатах исследований. И в большинстве случаев в этом не виноваты сами фармацевтические фирмы.

Североамериканским, западноевропейским, японским, австралийским исследованиям мы доверяем, т.к. нет причин не доверять. Приведем только наиболее яркие примеры честности исследований: CAST – флекаинид увеличивает летальность у больных ИБС, ALLHAT – лучшим с точки зрения прогноза оказался хлорталидон, а не амлодипин и лизиноприл, ABCD – нисолдипин увеличивает число ишемических событий у больных с сахарным диабетом и гипертензией, HINT – нифедипин увеличивает риск развития инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, SPRINT II – нифедипин увеличивает летальность при остром инфаркте миокарда, HERS – заместительная гормональная терапия женщин в менопаузе увеличивает число ишемических событий, PROGRESS – достоверно снижает число инсультов только комбинация периндоприла с индапамидом, а не монотерапия периндоприлом, QUIET – квинаприл не влияет на число ишемических событий, SWORD – d -соталол увеличивает летальность, CASH – пропафенон увеличивает летальность у больных после остановки сердца, PROSPER – правастатин повышает онкологическую заболеваемость. И таких примеров очень много, просто надо читать содержание исследований, а не ограничиваться названием и числом больных.

В зарубежных исследованиях есть другие особенности. Будучи предельно честными в результатах, исследователи могут заострять внимание на суррогатных конечных точках (как в публикации исследования QUIET, в котором воспевалась эндотелиальная дисфункция и одновременно указывалось на отсутствие влияния квинаприла на частоту ишемических событий) и манипулировать конечными точками, объединяя их.

Яркий пример манипуляции конечными точками недавно завершившееся исследование EUROPE. Наибольшие отличия периндоприла от плацебо в этом исследовании были по частоте инфарктов миокарда и остановке сердца. Комбинируя эти две конечные точки с другими, получились достоверные отличия по комбинированным конечным точкам: сердечно-сосудистая смертность + инфаркт миокарда + остановка сердца; общая смертность + нефатальный инфаркт миокарда + нестабильная стенокардия + остановка сердца. Отдельно же взятые общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, число инсультов и частота реваскуляризации достоверно не отличались между группами периндоприла и плацебо. Приведем несколько иллюстраций результатов этого исследования.

Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ

Рис. 1. Результаты исследования EUROPE . Отдельно взятые конечные точки и комбинированные. Периндоприл не влияет на отдельно взятые общую смертность и сердечно-сосудистую смертность.

Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ

Рис. 2. Результаты исследования EUROPE . Отдельно взятые конечные точки и комбинированные. Периндоприл не влияет на отдельно взятые общую смертность, сердечно-сосудистую смертность, число инсультов и частоту реваскуляризации.

Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ

Рис. 3. Сравнение результатов HOPE (рамиприл против плацебо) и EUROPE (периндоприл против плацебо). Преимущества рамиприла очевидны.

В таблицах 5 и 6 приведены краткие описания Trials по ингибиторам АПФ и их количественная характеристика.

Таблица 5

Количественная характеристика всех завершенных Trials по ингибиторам АПФ и Trials с «твердыми» конечными точками (смерть, инфаркт миокарда, инсульт и т.д.). (22)

* - препараты расположены в порядке убывания числа больных в последнем столбике.

Таблица 6

Перечень и краткое описание всех Trials по ингибиторам АПФ (22).

Название иАПФ

Название и краткое описание TRIALs

ЭНАЛАПРИЛ

ANBP 2 (АГ, 6083 б-х, 4,1 года, 2003 г.) – рандомизированное открытое со слепой оценкой конечной точки, сравнение применения эналаприла и диуретиков. Риск сердечно-сосудистых событий или смерти у больных, получавших ингибиторы АПФ, на 11% меньше, чем у принимавших диуретики (р=0.05). Способность эналаприла уменьшать риск осложнений и летального исхода была особенно выражена у мужчин, причем эналаприл уменьшал риск инфаркта миокарда, но не инсульта. Clin Exp Pharmacol Physiol 1997;24:370-3, N Engl J Med 2003;348:583-92.

NETWORK (ХНК, 1532 б-х, 6 мес., 1998 г.) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах, сравнение применения различных доз (2,5, 5 и 10 мг двухкратно) эналаприла, достоверных различий в общей и сердечно-сосудистой летальности НЕ получено. Eur Heart J 1998;19:481-9

RESOLVD / Stage I (ХНК, 768 б-х, 4,5 мес., 2000 г.) – рандомизированное двухуровневое ( Stage I & II ) многофакторное, в Stage I сравнивали применение кандесартана, эналаприла и их комбинации, значимых различий в изменении функции левого желудочка (фракция выброса и объемы желудочка) и толерантности к физической нагрузке НЕ получено. Circulation 2000;101:378-84

SCAT (ИБС, 460 б-х, 4 года, 2000 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое (два плацебо), сравнение применеия симвастатина, эналаприла, их комбинации и плацебо, множественные коронарографии показали преимущество эффекта симвастатина на средний и минимальный диаметр, а также на максимальный процент диаметра стеноза. Eur Heart J 2000;21 Suppl:158

STOP - Hypertension 2 (АГ, 6614 б-х, 4,5 года, 1999 г.) – рандомизированное открытое со слепой конечной точкой ( PROBE дизайн) проспективное, сравнивали применение бетаблокаторов в комбинации с диуретиками (группа – 2213 б-х: метопролол, атенолол или пиндолол в комбинации с гидрохлортиазидом и амилоридом), кальциевые блокаторы (группа – 2196 б-х: фелодипин или исрадипин) и ингибиторы АПФ (группа 2205 б-х: эналаприл или лизиноприл), достоверных различий в смертельных сердечно-сосудистых событиях, инсульте, инфаркте и другой сосудистой летальности НЕ получено. Lancet 1999;354:1751-6

PRACTICAL (ИМ, 225 б-х, 12 мес., 1994 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах, сравнивали применение эналаприла, каптоприла и плацебо, выживаемость на 90 день и к 1 году была достоверно выше ТОЛЬКО в группе эналаприла, применение ингибитора АПФ (эналаприла или каптоприла) приводило к достоверному увеличению фракции выброса ЛЖ и уменьшению дилатации ЛЖ. Am J Cardiol 1994;73:1180-6

ABCD (ИНСД + АГ, 950 б-х, 5 лет, 1998 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах, сравнение применения нисолдипина и эналаприла, достоверное увеличение случаев фатального и не фатального ИМ в группе нисолдипина по сравнению с группой эналаприла (25 против 5, р=0,001). N Engl J Med 2000; 343 :1969

CARMEN (ХНК, 450 б-х, 18 мес., НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное двойное слепое в параллельных группах, сравнение применения карведилола, эналаприла и их комбинации. Heart Failure Rev 1999;4:89-95

CASSIS (ХНК, 248 б-х, 12 нед., 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение примения спираприла, эналаприла и плацебо, достоверное снижение смертности от ССЗ в группах спираприла и эналаприла. Eur J Clin Pharmacol 1995;49:95-102

CONSENSUS (ХНК, 253 б-х, от 1 дня до 20 мес., 1990 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения эналаприла и плацебо, достоверное снижение общей смертности в группе эналаприла: через 6 мес. – на 40%, через 1 год – на 31%, к концу исследования – на 27%. Am J Cardiol 1990;66:40D-5D

CONSENSUS II (ИМ, 6090 б-х, 6 мес., 1992 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения эналаприла и плацебо, значимых различий в обеих группах НЕ выявлено. N Engl J Med 1992;327:678-84

HANE (АГ, 868 б-х, 48 нед., 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое в параллельных группах, сравнение применения гидрохлортиазида (215 б-х), атенолола (215 б-х), нитрендипина (218 б-х) и эналаприла (220 б-х), целевое АД достигнуто к 8 неделе: в группе атенолола у 63,7%, в группе эналаприла у 50%, в группе гидрохлортиазида и нитрендипина – у 44,5%, к 48 неделе эффективность была 48,0%, 42,7%, 35,4% и 32,9% соответственно, достоверно чаще больные прекращали применение нитрендипина (28 б-х, р=0,001). BMJ 1997;315:154-9

LIVE (АГ, 400 б-х, 1 год, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное двойное слепое в параллельных группах, сравнение применения эналаприла и индапамида. J Hypertens 1998;16:531-5

PRESERVE (АГ, 480 б-х, 3 года, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное двойное слепое в параллельных группах, сравнение применения эналаприла и нифедипина SR . Am J Cardiol 1996;78:61-5

RAAS (ХНК, 120 б-х, 6 – 48 нед., НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах, сравнение применения эналаприла в комбинации либо с малой дозой эналаприла, либо с лозартаном, либо с плацебо. Am J Cardiol 1996;78:1129-31

SLIP (АГ, 931 б-х, 6 мес., 1993 г.) – рандомизированное в параллельных группах, сравнение применения верапамила SR и эналаприла, монотерапии было достаточно в 65,1% случаев, оба препарата значимо снижали АД и уровни общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, верапамил достоверно повышал уровень липопротеидов высокой плотности по сравнению с эналаприлом. Drugs 1993;46 Suppl 2:16-23

SOLVD (ХНК, профилактическая группа – 4228 б-х, группа лечения – 2568 б-х, больше 3 лет, 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения эналаприла и плацебо, в профилактической группе: снижение риска общей смертности на 8% в группе эналаприла ( p = ns ), достоверное снижение риска смерти от прогрессирования ХНК на 29% в группе эналаприла, в группе лечения: достоверное снижение риска общей смертности на 16% в группе эналаприла, увеличение продолжительности жизни у больных, получавших эналаприл, составило 0,4 года в сравнении с плацебо, стоимость лечения одного пациента в группе эналаприла была на 720 US $ в год меньше, чем в группе плацебо (в основном за счет уменьшения числа и сроков госпитализаций). Circulation 1995;91:2573-81

TOMHS (АГ, 902 б-х, 4,4 года, 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах, сравнение применения ацебутолола, амлодипина, хлорталидона, доксазозина, эналаприла и плацебо, АД снижалось во всех группах, но достоверно больше в группах активной терапии, чем плацебо, летальность и основные сердечно-сосудистые события были НЕ достоверно выше в группе плацебо, значимых различий между группами активной терапии НЕ выявлено. Arch Intern Med 1997;157:638-48

V - HeFT II (ХНК, 804 б-х, 0,5 – 5,7 лет, 1991 г.) – рандомизированное двойное слепое, сравнение применения эналаприла и комбинации гидралазина с изосорбида динитратом, достоверное снижение смертности в группе эналаприла ( p =0,016) по сравнению с группой гидралазина с изосорбида динитратом. N Engl J Med 1991;325:303-10

РАМИПРИЛ

MICRO - HOPE (ИНСД + нефропатия, 3577 б-х, 4 года, 2000 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое 2 х 2 факторное, прием рамиприла достоверно снижал риск микрососудистых расстройств (нефропатия, диализ, ретинопатия) и достоверно уменьшал протеинурию и микроальбуминурию. Lancet 2000;355:253-9

AIRE (ИМ + ХНК, 2006 б-х, 15 мес., 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах, сравнение применения рамиприла и плацебо, достоверное снижение риска общей смертности на 27% в группе рамиприла, снижение риска внезапной смерти на 30% и смерти от сосудистой недостаточности на 18% в группе рамиприла, снижение смертности достоверно проявилось к 30 дню ИМ. Eur Heart J 1997;18:41-51

AIREX (ИМ + ХНК, 603 б-х, 3 года, 1997 г.) – ретроспективное контролируемое, сравнение групп больных получавших рамиприл или плацебо через 3 года после начала исследования AIRE , достоверное снижение риска общей смертности на 36% в группе больных, принимавших рамиприл непосредственно после ИМ. Lancet 1997;349:1493-7

CARE (АГ, 11100 б-х, 8 нед., 1996 г.) – открытое исследование без контрольной группы, рамиприл достоверно снижает систолическое и диастолическое АД, несколько лучше у пожилых, несколько хуже у негроидов, рамиприл достоверно снижает АД у больных изолированной систолической АГ, побочные эффекты встречались редко: кашель – у 3%. Clin tder 1996;18:658-70

DIAB - HYCAR (ИНСД, 4000 б-х, 3 года, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения рамиприла и плацебо. Diabetologia 1996;39:1662-7

HOPE (ССЗ, 9541 б-х, 4,5 года, 2000 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах 2 х 2 факторное, сравнение применения рамиприла, витамина Е, их комбинации и плацебо, достоверное снижение риска общей смертности на 17%, смертности от ССЗ на 25%, ИМ на 20%, инсульта на 32% в группе рамиприла, различий в событиях между группами витамина Е и плацебо НЕ выявлено, исследование в группе рамиприла было остановлено на 6 мес. раньше из-за явного преимущества рамиприла в снижении ИМ, инсультов и смертности от ССЗ. N Engl J Med 2000;342:154-60

HYCAR (АГ, 115 б-х, 6 мес., 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах, сравнение применения рамиприла в дозах 1,25 мг/сут, 5 мг/сут и плацебо, через 6 мес. масса миокарда ЛЖ достоверно увеличилась в группе плацебо и достоверно уменьшилась в группах рамиприла, причем большее снижение было в группе с большей (5 мг/сут) дозой рамиприла. Arch Mal Coeur Vaiss 1995;88 Special issue 2:35-42

LORAMI (ИБС, 346 б-х, 6 мес., 1999 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения рамиприла в дозах 1,25 мг/сут, 5 мг/сут и плацебо, значимый антиишемический эффект рамиприла был у больных со снижением АД более, чем на 20 мм Hg , эффект рамиприла на снижение АД – дозозависимый, достоверных различий между основными группами по продолжительности и локализации депрессии ST сегмента НЕ получено. Eur Heart J 1999;20 Suppl:93

PLUR (АГ, 1298 б-х, 4,7 лет, 2000 г.) – рандомизированное в параллельных группах, сравнение применения рамиприла в группах офисного или амбулаторного измерения АД, общая смертность и сердечно-сосудистые события были достоверно чаще в группе офисного измерения АД. J Hum Hypertens 2000;14:435-40

RACE (АГ, 193 б-х, 6 мес., 1995 г.) – рандомизированное открытое со слепой конечной точкой, сравнение применения рамиприла и атенолола, систолическое и диастолическое АД достоверно снижалось в обеих группах, достоверное урежение ЧСС было только в группе атенолола, значимое снижение массы миокарда ЛЖ было в группе рамиприла. J Hypertens 1995;13:1325-34

REIN (недиабетическая нефропатия + протеинурия, 352 б-х, 2 + 3 года, 1999 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое (2 года) затем открытое (3 года), сравнение применения рамиприла и плацебо, частота снижения клубочковой фильтрации была достоверно меньше в группе рамиприла, через 1 мес. в группе рамиприла достоверно снизилась протеинурия, что продолжалось в течение всего исследования, необходимость трансплантации почек и диализа была значимо ниже в группе рамиприла, прогрессирование к финальным стадиям почечной недостаточности и к явной протеинурии было достоверно чаще в группе плацебо, чем в группе рамиприла, протеинурия достоверно снизилась на 13% в группе рамиприла и значимо возросла на 15% в группе плацебо. J Am Soc Nephrol 1999;10:997-1006

SECURE (ССЗ, 753 б-х, 4 года, 1999 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое 3 х 2 факторное, сравнение применения рамиприла, витамина Е и плацебо, толщина интимы и медии была достоверно ниже в группе рамиприла. Circulation 1999;100 Suppl I:I-185

HEART (ИМ, 352 б-х, 14 и 90 дней, 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение низких доз рамиприла (0,625 мг/сут) с 1 по 90 день, высоких доз рамиприла (10 мг/сут) с 1 по 90 день (начиная с 1,25 мг/сут) и плацебо с 1 по 13 день с последующим (с 14 по 90 день) приемом рамиприла (10 мг/сут), из-за малого числа больных достоверных различий НЕ получено, имелась тенденция к улучшению функции ЛЖ, однако наиболее выраженная в группе приема рамиприла с 14 дня, хотя именно в этой группе ранее других начинался прием 10 мг/сут рамиприла. Circulation 1997;95:2643-51

КАПТОПРИЛ

CCS -1 (ИМ, 13634 б-х, 4 нед., 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, статистически НЕ достоверное снижение смертности в группе каптоприла (р=0,3). Lancet 1995;345:686-7

ELITE (ХНК, 722 б-х, 48 нед., 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое контролируемое в параллельных группах, сравнение применения лозартана и каптоприла, достоверное снижение смертности от ХНК на 32% и смертности от всех причин на 46% в группе лозартана. Lancet 1997;349:747-52

ELITE II (ХНК, 3152 б-х, 1,5 года, 2000 г.) – рандомизированное двойное слепое контролируемое в параллельных группах, сравнение применения лозартана и каптоприла, значимых различий в общей и сердечно-сосудистой смертности НЕ получено. Lancet 2000;355:1582-7

Hy - C (ХНК, 117 б-х, от 1 до 15 мес., 1992 г.) – рандомизированное открытое, сравнение применения каптоприла и гидралазина, достоверное снижение летальности в группе каптоприла, в основном за счет снижения внезапной смерти. J Am Coll Cardiol 1992;19:842-50

CAPPP (АГ, 10985 б-х, 6,1 лет, 1994 г.) – рандомизированное открытое в параллельных группах со слепой конечной точкой, сравнение применения каптоприла и комбинации бетаблокатора с мочегонным, достоверных различий с летальности от ССЗ и частоте ИМ НЕ выявлено, встречаемость инсульта была достоверно выше в группе каптоприла. Lancet 1999;353:611-6

CATS (ИМ, 298 б-х, 1 год, 1994 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение каптоприла и плацебо, случаи ХНК, аритмии и дилатации левого желудочка встречались достоверно реже в группе каптоприла, также в группе каптоприла был достоверно меньше размер инфаркта (по уровню активности ферментов). Eur Heart J 1994;15:898-907

ESTIC (ХНК, 548 б-х, 3 года, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное открытое контролируемое, сравнение применения каптоприла и дигоксина, предварительный результат у 111 б-х НЕ показал достоверных различий в летальности в течение 1 года. J Heart Failure 1993;1 Abstract Suppl:abstract 187

HDS (АГ + ИНСД, 1148 б-х, 8,4 лет, 1998 г.) – рандомизированное контролируемое, сравнение применения каптоприла и атенолола, обе группы НЕ отличаются по степени снижения риска макроваскулярных конечных точек. Diabetologia 1995;39:1554-61

ISIS -4 (ИМ, 58050 б-х, 5 нед., 1995 г.) – рандомизированное частично плацебоконтролируемое частично открытое 2 х 2 х 2 факторное, параллельно сравнивали применение каптоприла и плацебо, изосорбида 5-мононитрата и плацебо, внутривенного введения магнезии и открытый контроль, достоверно снизилась летальность к 5 неделе и к 1 году в группе каптоприла, применение мононитрата и магнезии на смертность НЕ влияли. Lancet 1995;345:669-85

MHFT (ХНК, 170 б-х, 2,7 лет, 1992 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнивали каптоприл и плацебо, достоверных различий в летальности НЕ получено, в группе каптоприла ХНК достоверно реже и медленнее прогрессировала до IV класса NYHA , эффективность каптоприла была лучше у б-х с I – II классом NYHA , чем с III . Br Heart J 1992;67:289-96

OPTIMAAL (ИМ + ХНК, 5000 б-х, продолжительностью до 937 смертей, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное двойное слепое в параллельных группах, сравнение каптоприла и лозартана. Am J Cardiol 1999;83:477-81

PRACTICAL (ИМ, 225 б-х, 12 мес., 1994 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах, сравнивали применение эналаприла, каптоприла и плацебо, выживаемость на 90 день и к 1 году была достоверно выше ТОЛЬКО в группе эналаприла, применение ингибитора АПФ (эналаприла или каптоприла) приводило к достоверному увеличению фракции выброса ЛЖ и уменьшению дилатации ЛЖ. Am J Cardiol 1994;73:1180-6

SAVE (ИМ, 2231 б-х, 42 мес., 1994 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнивали применение каптоприла и плацебо у больных ИМ с фракцией выброса менее 40%, но без признаков ХНК, достоверное снижение риска смерти от всех причин на 19%, риска повторного ИМ – на 25%, риска смерти от повторного ИМ – на 32%, риска развития всех сердечно-сосудистых событий – на 14%. Circulation 1994;90:1731-8

Syst - China (изолированная систолическая АГ, 2394 б-х, 2 года, 1998 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения комбинации нитрендипина с каптоприлом и плацебо, достоверное снижение инсульта на 38%, летальности от инсульта на 58%, общей летальности и летальности от ССЗ на 39% в группе нитрендипина с каптоприлом. J Hum Hypertens 1998;16:1823-9

CAPTIN ( ИМ , 1993 г .) – J Am Coll Cardiol 1993;21:371A

ECCE (ИМ, 1993 г.) – Herz 1993;18:424-9

ЛИЗИНОПРИЛ

ALLHAT (АГ + гиперхолестеринемия, 42418 б-х, 4,9 лет, 2002 г.) – рандомизированное двойное слепое, сравнение применения хлорталидона, амлодипина, лизиноприла и доксазозина. В феврале 2000 г. комитет по безопасности прервал применение доксазозина в исследовании в связи с достоверно большей частотой развития сердечно-сосудистых событий, в частности застойной сердечной недостаточности, по сравнению с таковыми при других схемах лечения. JAMA 2000;283:1967-75. Группы лизиноприла, амлодипина и хлорталидона НЕ отличались по частоте фатальной ИБС, нефатального ИМ, общей смертности, частоте всех случаев ИБС, поражения периферических артерий, рака или терминальной стадии почечной патологии. В группе амлодипина риск развития сердечной недостаточности на 38% выше, чем в группе хлорталидона, в группе лизиноприла был на 15% выше риск инсульта и на 10% - всех сердечно-сосудистых заболеваний. JAMA 2002;288:2981-97, 3039

STOP - Hypertension 2 (АГ, 6614 б-х, 4,5 года, 1999 г.) – рандомизированное открытое со слепой конечной точкой ( PROBE дизайн) проспективное, сравнивали применение бетаблокаторов в комбинации с диуретиками (группа – 2213 б-х: метопролол, атенолол или пиндолол в комбинации с гидрохлортиазидом и амилоридом), кальциевые блокаторы (группа – 2196 б-х: фелодипин или исрадипин) и ингибиторы АПФ (группа 2205 б-х: эналаприл или лизиноприл), достоверных различий в смертельных сердечно-сосудистых событиях, инсульте, инфаркте и другой сосудистой летальности НЕ получено. Lancet 1999;354:1751-6

APtd (АГ, 400 б-х, 1 год, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное двойное слепое первые 6 мес., далее – открытое, ступенчатое титрование лекарств до достижения целевого уровня АД: лизиноприл, затем удвоение дозы лизиноприла, затем присоединение гидрохлортиазида, затем присоединение амлодипина, сравнение амбулаторного и стандартного измерения АД. Предварительное сообщение относительно 207 пациентов: через 1 месяц в группе амбулаторного измерения АД более часто прекращали прием лизиноприла, чем в группе стандартного измерения АД (p = 0.004). Через 2 месяца, контроль АД достоверно не отличался между 2 группами. Acta Cardiol 1996;51:243-51

ATLAS (ХНК, 3164 б-х, 39 – 58 мес., 1999 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах, открытое сравнение применения низких доз лизиноприла и двойное слепое высокой дозы лизиноприла и плацебо, достоверное снижение комбинированного риска смерти и госпитализации на 12% в группе высокой дозы лизиноприла в сравнении с группой низких доз лизиноприла. Eur Heart J 1999;20 Suppl:93

CALM (АГ + ИНСД, 199 б-х, 24 нед., 2000 г.) – рандомизированное в параллельных группах, сравнение применения кандесартана, лизиноприла и их комбинации, применение комбинации кандесартана с лизиноприлом уменьшает отношение альбумина мочи к креатинину, достоверных различий между группами НЕ получено. BMJ 2000;321:1440-4

EUCLID (ИНСД + нефропатия + ретинопатия, 530 б-х, 2 года, 1998 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения лизиноприла и плацебо, достоверное снижение экскреции альбумина на 18,8% и достоверное уменьшение наличия микроальбуминурии на 49,7% в группе лизиноприла в сравнении с плацебо, достоверно меньшее прогрессирование ретинопатии хотя бы на 1 уровень по 5-ти уровневой шкале в группе лизиноприла. Lancet 1998;351:28-31

SAMPLE (АГ, 206 б-х, 13 мес., 1998 г.) – открытое исследование без контрольной группы, применялся лизиноприл или его комбинация с гидрохлортиазидом при недостаточном контроле, снижение индекса массы миокарда ЛЖ в процессе лечения достоверно коррелирует со снижением АД при суточном мониторировании АД и не коррелирует с снижением АД при клиническом измерении. Hypertension 1998;32:424-9

tdOP (АГ, 400 б-х, 1 год, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное в параллельных группах, сравнение применения лизиноприла (допустима комбинация с хлорталидоном), амлодипина и атенолола (пациентам с противопоказаниями к применению ингибиторов АПФ). Blood Press Monit 1998;3 Suppl 1:S29-35

GISSI -3 (ИМ, 18895 б-х, 6 нед. и 6 мес., 1996 г.) – рандомизированное открытое контролируемое многофакторное, сравнение применения тринитроглицерина (4731 б-х), лизиноприла (4713 б-х), их комбинации (4722 б-х) и контрольной группы (4729 б-х), достоверное снижение общей смертности и комбинированных конечных точек в группах лизиноприла и его комбинации с тринитроглицерином, между больными принимавшими и не принимавшими тринитроглицерин различий в летальности НЕ выявлено. J Am Coll Cardiol 1996;27:337-44

HYVET (АГ, 1283 б-х, 5 лет, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения индапамида в комбинации с периндоприлом и плацебо. Первоначальный дизайн (открытое в 3-х параллельных группах: лизиноприл, бендрофлуазид или отсутствие лечения) был изменен на рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое (мочегонное и ингибитор АПФ против плацебо). Пилотное исследование включало 1283 больных и показало возможность подобного исследования в этой возрастной группе. Исследование индапамида в комбинации с периндоприлом НЕ ОКОНЧЕНО . Drugs Aging 2001; 18 :151 – 64

ФОСИНОПРИЛ

ESPIRAL (ХПН + АГ, 250 б-х, 3 года, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное открытое, сравнение применения фосиноприла и нифедипина SR . Nefrologia 1995;15:464-75

FEST (ХНК, 245 б-х, 12 нед., 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения фосиноприла и плацебо, летальность в обеих группах достоверно НЕ отличалась, в группе фосиноприла достоверно снизилась госпитализация и увеличилась толерантность к физическим нагрузкам (ВЭМ). Eur Heart J 1995;16:1892-9

FOPS (АГ, 757 б-х, 12 нед., 1997 г.) – открытое исследование без контрольной группы, фосиноприл эффективно понижает АД у 70% больных. Am J Hypertens 1997;10:255S-61S

FACET (АГ + ИНСД, 380 б-х, 3,5 лет, 1998 г.) – рандомизированное открытое в параллельных группах, сравнение применения фосиноприла и амлодипина, достоверное снижение комбинированного риска ИМ, инсульта и госпитализации в группе фосиноприла (р=0,03). Circulation 1993;88:492-501

FAMIS (ИМ, 285 б-х, 2 года, 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения фосиноприла и плацебо, достоверное снижение риска смерти от прогрессирования ХНК на 34,7% в группе фосиноприла (р=0,04), достоверное снижение риска смерти и развития ХНК на 29,1% в группе фосиноприла у б-х без ХНК (р=0,04). Am J Hypertens 1997;10:247S-54S

PHYLLIS (атеросклероз сонных артерий, 400 б-х, 3 года, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое (три плацебо) многофакторное, сравнение применения гидрохлортиазида, фосиноприла, комбинации гидрохлортиазида с правастатином и комбинации фосиноприла с правастатином. Am J Hypertens 1997;10:223-9S

ТРАНДОЛАПРИЛ

DAVIT III (ИМ с ХНК, ? б-х, 6 мес., НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное плацебоконтролируемое, сравнение применения трандолаприла, трандолаприла с верапамилом и плацебо. Cardiovasc Drugs tder 1999;13:301-7

PEACE (ИБС, 8100 б-х, 4 года, НЕ ОКОНЧЕНО ) - рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения трандолаприла и плацебо. Am J Cardiol 1998;82:25H-30H

INVEST (ИБС +АГ, 27000 б-х, 2 - 3 года, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное в параллельных группах, сравнение применения верапамила или комбинации верапамила с трандолаприлом и атенолола или комбинации атенолола с гидрохлортиазидом. J Am Coll Cardiol 1998;32:1228-37

TRACE (ИМ, 1749 б-х, 24 – 50 мес., 1996 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение примения трандолаприла и плацебо, достоверное снижение общей летальности в группе трандолаприла, значимое снижение риска смерти от ССЗ, внезапной смерти и прогрессирования ХНК в группе трандолаприла, риск повторного ИМ НЕ отличался в обеих группах. Am Heart J 1996;132:235-43

СПИРАПРИЛ

CASSIS (ХНК, 248 б-х, 12 нед., 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение примения спираприла, эналаприла и плацебо, достоверное снижение смертности от ССЗ в группах спираприла и эналаприла. Eur J Clin Pharmacol 1995;49:95-102

ЗОФЕНОПРИЛ

SMILE (ИМ, 1556 б-х, 6 нед. + 1 год, 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения зофеноприла и плацебо, достоверное снижение риска смерти на 25%, риска развития тяжелой ХНК на 46% в группе зофеноприла, значимое снижение риска смерти через 1 год на 29% в группе зофеноприла. N Engl J Med 1995;332:80-5

БЕНАЗЕПРИЛ

AIPRI (ХПН, 583 б-х, 36 мес., 1999 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, достоверное снижение риска ХПН на 38% и риска удвоения уровня креатинина на 53% в группе беназеприла. J Cardiovasc Pharmacol 1999;33 Suppl 1:S16-20

КВИНАПРИЛ

ACCEPT (АГ, 3742 б-х, 6 мес., 1994 г.) – открытое исследование без контрольной группы, квинаприл эффективно снижает АД и имеет мало побочных действий. Clin tder 1994;16:838-53

QUIET (ИБС, 1750 б-х, 3 года, 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения квинаприла и плацебо, различий в частоте ишемических событий и рестенозов (по данным коронарографии) между группой квинаприла и плацебо НЕ выявлено. J Am Coll Cardiol 1997;29 Suppl A:418A

TREND (ИБС, 129 б-х, 6 мес., 1996 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах, сравнение квинаприла и плацебо, достоверно увеличился ответ венечных артерий на интракоронарное введение ацетилхолина на 12,1% в группе квинаприла (т.е. эндотелиальная функция улучшилась). Circulation 1996;94:258-65

ПЕРИНДОПРИЛ

HYVET (АГ, 2100 б-х, 5 лет, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения индапамида в комбинации с периндоприлом и плацебо. Drugs Aging 2001; 18 :151 – 64

EUROPA (ИБС, 12215 б-х, 3 года, 2003 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах, сравнение применения периндоприла и плацебо. По комбинированной конечной точке сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда и остановка сердца получены достоверные отличия в пользу периндоприла. По отдельно взятым твердым конечным точкам достоверные отличия получены только по инфаркту миокарда. Достоверных отличий по отдельно взятым общей смертности, сердечно-сосудистой смертности, инсультам и реваскуляризации в группах периндоприла и плацебо НЕ получено. Eur Heart J 1998;19 Suppl J : J 56-60, Lancet 2003; 362

PROGRESS (инсульт, 6105 б-х, 3,9 лет, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения периндоприла, его сочетания с индапамидом и плацебо, достоверное снижение риска повторного инсульта на 28% в группе комбинации периндоприла с индапамидом, монотерапия периндоприлом НЕ снижает риск повторного инсульта. Lancet 2001; 358 :1033–41

PROTECT (АГ, 800 б-х, 2 года, НЕ ОКОНЧЕНО ) – рандомизированное двойное слепое контролируемое, сравнение применения периндоприла и гидрохлортиазида. Am J Cardiol 1995;76:50E-4E

PUTS (АГ, 480 б-х, 6 нед., 1993 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения периндоприла и плацебо, депрессия сегмента ST была достоверно меньше через 6 нед. в группе периндоприла, диастолическое АД значимо больше снижается в группе периндоприла. Am J Cardiol 1993;71:32E-7E

ДЕЛАПРИЛ

GLANT (АГ, 1936 б-х, 12 мес., 1995 г.) – открытое сравнительное, сравнение применения делаприла и дигидропиридиновых кальциевых блокаторов, значимых различий в частоте сосудистых событий НЕ выявлено, делаприл достоверно лучше понижает АД, чем дигидропиридины и делаприл достоверно чаще прекращали принимать из-за побочных эффектов, чем дигидропиридины. Hypertens Res 1995;18:235-44

ЦИЛАЗАПРИЛ

MARCATOR (ИБС, 1436 б-х, 6 мес., 1996 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах, сравнение применения после успешной баллонной ангиопластики венечных артерий цилазаприла и плацебо, в двух группах достоверных различий НЕ выявлено. J Am Coll Cardiol 1996;27:1-7

MERCATOR (ИБС, 693 б-х, 6 мес., 1994 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения после успешной баллонной ангиопластики венечных артерий цилазаприла и плацебо, в двух группах достоверных различий НЕ выявлено. Am Heart J 1994;127:483-94

МОЭКСПРИЛ

MADAM (АГ в постменопаузе, 93 б-х, 8 нед., 1999 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнение применения моэксприла и нитрендипина, достоверных различий НЕ выявлено. Eur J Clin Pharmacol 1999 May;55(3):185-9

Следующие две таблицы (табл. 7 и 8) посвящены качественной характеристике Trials по ингибиторам АПФ. В таблице 7 все исследования с «твердыми» конечными точками поделены на доказанные и не доказанные, т.е. с отсутствием достоверных различий или отрицательными результатами.

Таблица 7

Качественная характеристика ингибиторов АПФ по завершенным положительным и отрицательным Trials с «твердыми» конечными точками (смерть, инфаркт миокарда, инсульт, реваскуляризация). (22)

Название лекарственного средства

Trials с достоверными доказательствами

Число больных в них

Trials с отсутствием достоверных различий или отрицательными результатами

Число больных в них

рамиприл

AIRE

AIREX

CARE

DIAB-HYCAR

HOPE

MICRO-HOPE

PLUR

REIN

SECURE

2006

603

11100

4000

9541

3577

1298

352

732

HEART

352

эналаприл

ANBP 2

ABCD

CONSENSUS

CASSIS

NETWORK

SOLVD

V-HeFT-II

PRACTICAL

6083

950

253

248

1532

6796

804

225

CONSENSUS-II

RESOLVD

STOP-Hypertension 2

6090

768

2205

каптоприл

CATS

Hy-C

ISIS-4

SAVE

SYST-China

298

117

58050

2231

2394

CCS-1

CAPPP

ESTIC

MHFT

PRACTICAL

13634

10985

548

170

225

лизиноприл

ATLAS

EUCLID

GISSI-3

3164

530

18895

ALLHAT

STOP-Hypertension 2

42418

2205

трандолаприл

TRACE

1749

 

 

зофеноприл

SMILE

1156

 

 

спираприл

CASSIS

248

 

 

фосиноприл

FAMIS

FACET

285

380

FEST

308

периндоприл

EUROPE

12215

PROGRESS

6105

цилазаприл

 

 

MARCATOR

MERCATOR

1436

693

квинаприл

 

 

QUIET

TREND

1750

129

Два последующих рисунка (рис. 4 и 5) иллюстрируют таблицу № 7.

Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ

Рис. 4. Баланс числа доказанных и не доказанных Trials для каждого ингибитора АПФ (из числа Trials с полученными доказательствами по «твердым» конечным точкам вычтены Trials в которых тоже изучались «твердые» точки, но доказательства получены не были или был получен отрицательный результат).

Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ

Рис. 5. Баланс числа больных в доказанных и не доказанных исследованиях ингибиторов АПФ с «твердыми» конечными точками (вверх отложено число больных в доказанных исследованиях, вниз – в не доказанных или отрицательных исследованиях). Названия препаратов перечислены в порядке уменьшения баланса (разницы положительных и отрицательных).

В таблице 8 указаны только Trials с достоверными доказательствами по «твердым» конечным точкам. Все Trials в этой таблице разделены на различные показания к применению ингибиторов АПФ по условиям проведения исследований.

Таблица 8

Качественная характеристика иАПФ по завершенным положительным Trials с «твердыми» конечными точками (смерть, инфаркт миокарда, инсульт и т.д.) в отношении различных показаний к их применению (22).

Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ

Рис. 6. Баланс числа больных в доказанных и не доказанных исследованиях ингибиторов АПФ по критерию общая смертность (вверх отложено число больных в доказанных исследованиях, вниз – в не доказанных или отрицательных исследованиях). Названия препаратов перечислены в порядке уменьшения баланса (разницы положительных и отрицательных).

Право делать выводы из представленного материала принадлежит читателю. Таким образом, врач с учетом особенностей различных ингибиторов АПФ может максимально индивидуализировать их выбор, назначая наиболее подходящие и наиболее изученные препараты в каждом конкретном случае.

Корзун А.И., Кириллова М.В.


Смотрите также:

У нас также читают:

К сведению
Наши партнеры

комбинезон для женщины в butik.ru

3 степень рака гортани - подробная информация в статьях Европейского онкологического центра.

Форум о пластической хирургии prof-medicina.ru