Таксол , инструкция по применению

Действующее вещество. Паклитаксел (Paclitaxel).

Предупреждение. Таксол (Паклитаксел) должен приниматься под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Лечение осложнений возможно только при наличии адекватных диагностических и терапевтических возможностей. Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотонией, сосудистым отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались у 2% больных, получавших Таксол . В одном случае эти реакции привели к летальному исходу при лечении, проводившемся без премедикации, в исследовании по Фазе 1. Больные, получающие Таксол, должны быть подвергнуты премедикации с использованием кортикостероидов, дифенгидрамина и антагониста Н-рецепторов для предотвращения указанных реакций (См. раздел Режим дозирования и способ введения.) Больные, дающие тяжелые реакции гиперчувствительности на Таксол, не должны повторно получать этот препарат. Таксол не следует применять у больных с исходным содержанием нейтрофилов менее 1500 клеток/мм3. Для выявления подавления костного мозга, главным образом нейтропении, которая может иметь тяжелый характер и приводить к инфекциям, рекомендуется частое определение содержания форменных элементов в периферической крови у всех больных, получающих препарат.

Состав и форма выпуска. Таксол (Паклитаксел), концентрат для инъекций, представляет собой прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый вязкий раствор. Он поставляется в виде неводного раствора, предназначенного для разбавления с помощью подходящего раствора для внутривенного вливания Таксол выпускается в однодозовых флаконах (5 мл), содержащих 30 мг препарата. Каждый миллилитр стерильного апирогенного раствора содержит 6 мг паклитаксела, 527 мг Кремофора ЕЛ (полиоксиэтилированное касторовое масло) и 49,7% (объем/объем) безводного спирта, ФСША. Паклитаксел представляет собой природный продукт, обладающий противоопухолевой активностью. Химическое название паклитаксела: 5-бета- 20-эпокси-1,2-альфа, 4,7-бета, 10-бета, 13-альфагексагидрокситакс-11-ен- 9- один-4,10диацетат-2-бензоат 13-эфир с (2Р,38)-М-бензоил-3- фенилизосерином. Формы выпуска NDC 0015-3456-20 30 мг/5 мл однодозовый флакон, упакованный в отдельную коробку NDC 0015-3456-99 30 мг/5 мл однодозовый флакон, упакованный в отдельную коробку, упаковки по 10 коробок.

Структурная формула паклитаксела приведена ниже. Паклитаксел представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок с валовой формулой С47Н5N14 и молекулярным весом 853,9. Препарат обладает выраженными липофильными свойствами, нерастворим в воде и плавится при температуре около 216-217°С.

Фармаколоогическое действие. Паклитаксел представляет собой новый препарат, действующий на микротрубочки, стимулирующий сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирующий микротрубочки за счет предотвращения деполимеризации. Стабилизация микротрубочек приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации системы микротрубочек, которая необходима для жизненно важных функций клетки во время интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных ансамблей или "связок" микротрубочек на протяжении клеточного цикла и многочисленные "звезды", состоящие из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика паклитаксела исследовалась у взрослых онкологических больных, получавших однократные дозы препарата от 15 по 135 мг/м2 путем однократного внутривенного вливания (п=15); дозы 30-275 мг/м2 вводили путем вливания в течение 6 часов (п=36) и дозы 135-275 мг/м2 путем вливания и течение 24 часов (п=54). После внутривенного введения Таксола динамика препарата в плазме крови описывалась двухфазной кривой. Исходное быстрое падение отражает распределение в периферический компартмент и значительное выделение препарата из организма. Более поздняя фаза отчасти обусловлена относительно медленным оттоком паклитаксела из периферического компартмента.

Значения среднего полупериода прохождения терминальной фазы, общего клиренса из организма и кажущегося объема распределения в стационарном состоянии определялись после одно- и шестичасового вливания препарата в дозах от 15 до 275 мг/м2. Средние (СО) значения для общего клиренса из организма находились в интервале от 5,8 (2,3) до 16,3 (2,3) л/час/м2. Средний объем распределения в стационарном состоянии (СО) варьировал от 42 (15) до 162 (133) л/м2 что указывало на значительное распределение во внесосудистом пространстве и/или связывание паклитаксела с белками (средние значения (СО) для общего клиренса из организма варьировали от 14,2 (2,3) до 17,2 (2,8) л/час/м2 после 24- часового вливания в дозах от 200 до 275 мг/м2. Исследования по связыванию с белками сыворотки крови человека in vitro с использованием паклитаксела в концентрациях от 0,1 до 50 мкг/мл показывают, что от 89 до 98% препарата находится в связанном состоянии; присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияло на связывание паклитаксела с белками.

Средние значения Cmax (СО) варьировали от 435 (111) до 802 (260) нг/мл после 24-часового вливания в дозах от 200 до 275 мг/м2; они составляли приблизительно 10-30% по отношению к концентрациям, наблюдавшимся после 6-часового вливания препарата в аналогичных дозах. После введения Таксола в дозах 170 мг/м2 или более путем вливания в течение б или 24 часов, концентрации плазмы в крови составляли более 85 нг/мл; такие концентрации, являющиеся фармакологически активными in vitro, воспроизводимо наблюдались в течение по крайней мере 6-12 часов. Выделение паклитаксела из организма человека исследовано не полностью. После внутривенного введения препарата в дозах, составлявших 15-275 мг/м2 в форме одночасовых, шестичасовых и 24-часовых инфузий, средние значения (СО) для кумулятивного выделения с мочой неизмененного препарата варьировали от 1,3% (0,5%) до 12,6% (16,2%) введенной дозы, что указывало на значительный непочечный клиренс.

Было показано, что Таксол подвергается метаболизации в печени животных, есть указания на метаболизм в печени у человека. В желчи больных, получавших Таксол обнаруживались высокие концентрации паклитаксела. Влияние нарушения функции почек или печени на выделение паклитаксела не исследовалось. Возможные взаимодействия паклитаксела с другими одновременно назначаемыми препаратами подробно не исследовались. Клинические исследования На основании данных пяти клинических исследований (189 больных), а также предварительного анализа данных, полученных более чем на 300 больных, принимавших участие в Программе Центра Лечения, Таксол применяли у больных с метастазирующей карциномой яичника. В двух из этих исследований (92 больных) у большинства больных (более 90%) использовалась исходная доза, составлявшая от 135 до 170 мг/м2, причем эту дозу вводили на протяжении 24 часов путем непрерывного вливания. Процент ремиссии в этих двух исследованиях составлял 22% (11-37%, р=95) и 30% (17-46%, р=95), причем всего у 92 больных наблюдалось 6 полных и 8 частичных ремиссий. По данным этих двух исследований, средняя продолжительность ремиссии, считая с первого дня лечения составляла 7,2 месяца (интервал от 3,5 до 15,8 месяца) и 7,5 месяца (интервал 5,3-17,4 месяца), соответственно. Средний срок выживания составлял 8,1 месяца (интервал 0,2-36,7 месяца) и 15,9 месяца (интервал 1,8-34,5 месяца). И в целом результаты исследований, проведенных с Таксолом в исходных дозах 135-170 мг/м2, были сходными с результатами, полученными в трех других исследованиях на больных с карциномой яичника, применявших более высокие исходные дозы Таксола (Паклитаксела), и в двух исследованиях, в которых одновременно использовался Г-КСФ.

Действие Таксола было сходным в подгруппе больных с развившейся резистентностью к препаратам платины, (определявшейся как прогрессия опухоли во время лечения или рецидив опухоли в пределах 6 месяцев после завершения схемы лечения с использованием препарата платины).

Показания к применению таксола. Таксол показан при неэффективности терапии первой линии или последующей химиотерапии для лечения метастазирующей карциномы яичника.

Противопоказания при приеме таксола. Таксол противопоказан больным с реакциями гиперчувствительности на Таксол или другие препараты, поставляемые в Кремофоре (полиоксиэтилированное касторовое масло), в анамнезе. Таксол не должен использоваться у больных с исходной нейтропенией, составляющей 1500 клеток/мм3.

Предупреждения. Перед началом применения Таксола больные должны пройти исходный курс лечения кортикостероидами (такими, как дексаметазон), дифенгидрамином и антагонистами Н2-рецепторов (например, циметидином или ранитидином) (см. раздел Режим дозирования и способ применения). У 2% больных, получавших Таксол, отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности (характеризовавшиеся наличием одышки и гипотонии, требующих соответствующих лечебных мер) сосудистый отек и генерализованная крапивница. Вероятно, эти реакции реализуются через гистаминовую систему. .

Одна из таких реакций привела к летальному исходу у больного с метастазом в легкие, принимавшим участие в испытании по Фазе 1. Этот больной не получал премедикации; первый курс Таксола не привел к какого-либо рода осложнениям, препарат вводился в дозе 190 мг/м2 путем вливания в течение трех часов. Через несколько минут после начала второго курса Таксола у больного развился тяжелый приступ гипотонии, приведший к летальному исходу. Больным, перенесшим тяжелые реакции гиперчувствительности на Таксол, повторно назначать препарат не следует.

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) зависит от дозы и представляет собой основной токсический эффект Таксола, ограничивающий его максимальную дозу. Минимум содержания нейтрофилов наблюдается через 11 дней. Таксол не следует вводить больным с исходным содержанием нейтрофилов <1500 клеток/мм3. Во время лечения Таксолом необходимо частое определение форменных элементов крови. Больным не следует назначать повторные курсы Таксола пока содержание нейтрофилов не поднимется до значений >1500 клеток/мм3, а содержание тромбоцитов до значений > 100,000 клеток/мм3. У двух (1%) больных во время лечения Таксолом отмечались тяжелые аномалии сердечной проводимости; в одном случае потребовалось вживление ритмоводителя в связи с рецидивированием атриовентрикулярной блокады.

Второму больному вливание Таксола было проведено полностью, несмотря на наличие асимптоматической рецидивирующей атриовентрикулярной блокады, а ритмоводитепь был вживлен позже, чтобы продолжить лечение Таксолом в дальнейшем. Если у больных во время применения Таксола развиваются заметные нарушения проводимости, необходимо начать соответствующее лечение, а во время последующих курсов лечения Таксолом больного следует подключить к кардиомонитору. При введении беременным Таксол может вызвать повреждения плода. Было показано эмбриотоксическое действие Таксола на плоды крыс и кроликов, кроме того Таксол снижает плодовитость крыс.

По данным этих исследований, Таксол приводил к выкидышам, снижал число желтых тел, имплантированных эмбрионов и живых плодов, кроме того он приводил к повышению ресорбции и эмбриональной смертности. Каких-либо выраженных аномалий общего развития, а также аномалий мягких тканей и изменений скелета не наблюдалось. Исследования на беременных женщинах не проводились. Если Таксол использовать во время беременности или если беременность наступает во время приема препарата, больная должна быть проконсультирована в отношении возможных факторов риска. Женщинам в детородном возрасте следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения Таксолом.

Меры предосторожности. Контакт неразбавленного концентрата с пластифицированным поливинилхлоридом (ПВХ) из которого изготовлены устройства для приготовления инфузионных растворов, не рекомендуется. Чтобы свести к минимуму экспозицию больных пластификатору (ДЭГФ) [di-(2- этилгексил)фталату], который может солюбилизироваться из инфузионных мешков, изготовленных их ПВХ или инфузионных наборов, разбавленные растворы Таксола предпочтительно держать в бутылках (из стекла или полипропилена) или в пластмассовых мешках (из полипропилена, полиолефинов) и вводить через наборы с внутренней поверхностью, изготовленной из полиэтилена. Таксол следует вводить, используя установленный в системе фильтр с мембраной, обладающей размером пор не более 0,22 микрона. Использование таких приспособлений для фильтрования как фильтры IVEX-2, которые имеют короткую вводную и выводную трубку из ПВХ не приводило к заметной солюбилизации ДЭГФ.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. В испытаниях, проводившихся по Фазе 1, повышавшиеся дозы Таксола (110-200 мг/м2) и цисплатина (50 или 75 мг/м2), вводимые последовательно, давали более выраженный подавляющий эффект в том случае, когда Таксол вводили после цисплатина по сравнению с обратной последовательностью, т.е. когда Таксол вводили перед цисплатином. Фармакокинетические данные, полученные у этих больных, продемонстрировали снижение клиренса паклитаксела примерно на 33%, если Таксол вводили после цисплатина. На основании данных, полученных in vitro, можно предположить возможность подавления метаболизма Таксола у больных, получавших кетоконазол.

Соответственно, при лечении Таксолом больных, получающих одновременно кетоконазол, следует соблюдать осторожность. Система кроветворения Таксол не следует назначать больным, с исходным содержанием нейтрофилов менее 1500 клеток/мм3. Для мониторирования возможной миелотоксичности рекомендуется проводить частые подсчеты форменных элементов крови у всех больных, получающих Таксол . Больных не следует подвергать повторному лечению последующими циклами Таксола, пока содержание нейтрофилов не восстановится до значения >1500 клеток/мм3 или содержание тромбоцитов не повысится до величин > 100000 клеток/мм3. В случае тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3 в течение 7 дней или более) во время курса Таксола для последующих курсов лечения рекомендуется снижение дозы на 20%. Миелосупрессивный эффект более выражен у больных, ранее получавших лучевую терапию. Опыт применения препарата у таких больных в дозах, превышающих 135 мг/мм2, невелик.

Реакции гиперчувствительности. Больные с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе к препаратам, содержащим Кремофор EL (например, циклоспорин для инъекций в форме концентрата и тенипозид для инъекций в форме концентрата), не должны получать Таксол . Чтобы избежать тяжелых реакций гиперчувствительности, всем больным, получающим Таксол , должна проводиться премедикация с помощью кортикостероидов (например, дексаметазона), дифенгидрамина и антагонистов Н2-рецепторов (например, циметидина или ранитидина). Незначительные симптомы, такие как приливы, кожные реакции, одышка, гипотония или тахикардия, не требуют прерывания лечения. Однако, при тяжелых реакциях, в частности, при гипотонии и одышке, требующих назначения соответствующего медикаментозного лечения, сосудистом отеке или генерализованной крапивнице, необходимо немедленное прекращение введения Таксола и проведение неотложных мер симптоматического лечения. Больным с развившимися тяжелыми реакциями гиперчувствительности не следует назначать Таксол в последующем.

Сердечно-сосудистая система. Во время введения Таксола отмечались гипотония и брадикардия, однако, это обычно не требует принятия каких-либо мер. Рекомендуется постоянное наблюдение за больным, особенно на протяжении первого часа вливания Таксола. Непрерывного мониторирования сердечной деятельности не требуется, за исключением больных с серьезными нарушениями проводимости (см. раздел Предупреждения). Нервная система. Хотя развитие периферической невропатии представляет собой частое явление, тяжелые симптомы встречаются редко и требуют снижения дозы на 20% для всех последующих курсов Таксола. Печень Отсутствуют указания на то, что токсическое действие Таксола усиливается при повышении уровня ферментов печени, однако, соответствующих данных по больным с тяжелым исходным холестазом нет.

Тем не менее, имеющиеся данные показывают, что печень играет важную роль в метаболизме Таксола. Поэтому, поскольку данные о больных с тяжелыми заболеваниями печени отсутствуют, следует соблюдать осторожность при введении Таксола больным с тяжелым нарушением функции печени. Канцерогенез, мутагенез, влияние на репродуктивную функцию В исследованиях по канцерогенному потенциалу Таксола было показано, что он обладает мутагенным действием in vivo (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека), а также in vitro (тест на микроядрышки у мышей) в клетках млекопитающих, однако, препарат не обладал мутагенным действием в тесте Эймса или/и анализе на генные мутации в клетках CHO/HGPRT. Таксол при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг (6 мг/м2), приводил к снижению репродуктивной функции и вызывал фетотоксический эффект у крыс. Было также показано, что Таксол обладает токсическим воздействием на материнский организм и на эмбрионы у кроликов, которым препарат вводился внутривенно в дозе 3 мг/кг (33 мг/м2) во время фазы органогенеза (см. раздел Предупреждения).

Беременность. При беременности препарат считается относящимся к категории D (см. раздел Предупреждения). Кормящие матери. Неизвестно, проходит ли Таксол в женское молоко. Поскольку попадание в молоко характерно для многих лекарственных препаратов, в связи с возможностью серьезных побочных эффектов, кормление детей грудью при лечении Таксолом не рекомендуется. Использование в педиатрии Безопасность и эффективность применения Таксола у детей не установлена.

Побочные эффекты. По объединенным данным 10 исследований, включавших 812 пациентов (493 - рак яичников, 319 - рак молочной железы), с использованием различных доз и при разной продолжительности введения Таксола наблюдались следующие побочные эффекты.

Гематологические: нейтропения менее 2-109/л (90%), нейтропения менее 0,5-109/л (52%), лейкопения менее 4-109/л (90%), лейкопения менее 1-109/л (17%), тромбоцитопения менее 100-109/л (20%), тромбоцитопения менее 50-109/л (7%), анемия - уровень гемоглобина менее 110 г/л (78%), анемия - уровень гемоглобина менее 80 г/л (16%).

Повышение температуры отмечалось у 12% пациентов, инфекционные осложнения - у 30% больных. Летальный исход зарегистрирован у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония и перитонит. Наиболее распространенными инфекциями, сопутствующими нейтропении, являются инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей. При развитии тромбоцитопении наименьший уровень тромбоцитов обычно отмечается на 8-9 день лечения.

Кровотечения (14% случаев) были локальными, частота их возникновения не была связана с дозой и временем введения. Частота и тяжесть анемии не зависели от дозы и режима введения паклитаксела. Переливание эритроцитарной массы потребовалось 25% больных, переливание тромбоцитарной массы - 2% пациентов. У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, угнетение костно-мозгового кроветворения, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение. Реакции повышенной чувствительности. Частота и тяжесть реакций гиперчувствительности не зависели от дозы или режима введения паклитаксела.

У всех пациентов при проведении клинических исследований перед введением Таксола проводилась адекватная премедикация. 

Система кроветворения. Подавление костного мозга представляло собой основной ограничивающий дозу токсический эффект Таксола (паклитаксела). Нейтропения зависела от дозы и обычно быстро исчезала после прекращения лечения. Нейтропения зависит в меньшей степени от дозы препарата и в большей - от продолжительности введения (более выражена при 24-часовой инфузии). Наиболее низкий уровень нейтрофилов обычно отмечается на 8-11 день лечения, нормализация наступает на 22 день. Во время первого курса лечения тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм3) отмечалась у 52% больных. На протяжении всего периода лечения тяжелая нейтропения отмечалась у 67% больных. При использовании препарата в рекомендованных дозах тяжелая нейтропения отмечалась у 47% больных. Однако, развивавшаяся достаточно часто тяжелая нейтропения имела короткую продолжительность, причем только у 7% больных содержание нейтрофилов опускалось до значений менее 500/мм3 на протяжении 7 дней или более длительного срока.

Минимальное содержание нейтрофилов наблюдалось в среднем через 11 дней после введения Таксола. Миелосупрессия развивалась более часто и была более тяжелой у больных, которые ранее получали лучевую терапию. Подъем температуры часто наблюдался в ходе лечения (в 19% всех проведенных курсов лечения) и был связан с выраженной нейтропенией в 5% случаев. У 35% всех больных и в 13% проведенных курсов лечения был зарегистрирован по крайней мере один эпизод инфекции. Инфекции мочевых путей, верхних дыхательных путей и сепсис были наиболее частыми инфекционными осложнениями. Пять септических реакций (приблизительно 1% от общего числа больных) на фоне выраженной нейтропении, обусловленной применением Таксола, имели летальный исход. Тромбоцитопения была менее частой и менее выраженной, чем нейтропения. У 73% больных содержание тромбоцитов оставалось на уровне, превышавшем 10000/мм3 в процессе лечения, и только у 10% (5% при рекомендованных дозах Таксола) больных минимальный уровень содержания тромбоцитов составлял <50000/мм3.

Средний срок (медиана) определения минимума содержания тромбоцитов соответствовал восьмому или девятому дню. У 19% больных наблюдались эпизоды кровотечения, однако большая часть таких эпизодов носила локализованный характер и была обусловлена скорее основным заболеванием. У шестерых больных наблюдались тяжелые кровотечения, однако, только в одном случае отмечалась тяжелая тромбоцитопения (<26,000/мм3). Четырнадцати больным (3%) проводились переливания тромбоцитарной массы. Анемия (содержание гемоглобина <11 г/дл) наблюдалась у 90% больных. Частота и тяжесть анемии возрастали при более интенсивном использовании Таксола. Выраженная анемия (содержание гемоглобина <8 г/дл) отмечалось всего у 24% больных, причем у 13% из них исходные значения гемоглобина составляли не менее 11 г/дл и у 40% анемия уже была к моменту начала исследования. Гемотрансфузия была проведена 34% больных: эту процедуру получили 18% больных с исходными значениями гемоглобина не менее 11/дл и 58% больных, у которых анемия присуствовала исходно.

Реакции гиперчувствительности. Всего при проведении 19 курсов лечения наблюдали реакции гиперчувствительности (РГЧ). У 10 больных (2%) тяжелые РГЧ, требовавшие срочных терапевтических мер или прекращения применения Таксола, развились во время первого или второго курса лечения, несмотря на премедикацию. Тяжелые симптомы обычно наблюдались во время первого часа введения Таксола. Одышка и гипотония, требовавшие лечения, а также загрудинные боли, были наиболее частыми проявлениями. В трех случаях купирования приступа было достаточно прекращения введения. Бронходилятаторы (альбутерол или теофиллин), адреналин антигистамины и кортикостероиды использовались обычно в форме монотерапии или в комбинации у семи других больных. Пять из этих 10 больных в последующем переносили лечение Таксолом, нормально. Помимо этих 10 больных с тяжелыми реакциями РГЧ, у 156 больных (39%) отмечались незначительные проявления, напоминавшие РГЧ.

Наиболее частыми из них были приливы, высыпания и одышка, наблюдавшиеся у 32%, 9% и 4% всех больных, соответственно. Процент больных, у которых такая реакция развилась впервые, снизился с 25% во время первого курса до 10% во время второго курса и менее чем 5% после второго курса. Ни одна из этих реакций не потребовала прерывания применения Таксола и не помешала завершению курса лечения. Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы Гипотония и брадикардия наблюдались у 101 больного (25%) и 47 больных (12%), соответственно, по отношению к общему их числу. У 42 из 47 больных с развившейся брадикардией (10%) брадикардия отмечалась во время введения Таксола. Ни один из этих эпизодов не потребовал применения каких-либо специфических мер. У 91 из 101 больного с гипотонией (23%) гипотония развилась во время введения Таксола.

Брадикардия и гипотония обычно имели различную динамику. Большинство таких эпизодов носило асимптоматический характер и не требовало лечения, за исключением двух случаев гипотонии, связанных с тяжелыми РГЧ, Шесть тяжелых эпизодов со стороны сердечно-сосудистой системы, возможно, связанных с применением Таксола, было выявлено у 402 больных (приблизительно 1,5%), получавших Таксол в рамках исследований. У 4 больных развились аритмии (асимптоматическая желудочковая аритмия, бигеминия, два эпизода синкопирования), а у 2 больных развилась полная атриовентрикулярная блокада, потребовавшая установки ритмоводителя. Во всех этих случаях не было окончательно установлено, что данные эпизоды были обусловлены именно вливанием Таксола. У 30% всех больных во время исследования появились нарушения ЭКГ.

В подгруппе больных с нормальной ЭКГ до начала испытания нарушения ЭКГ появились в процессе лечения у 19% больных, по сравнению с 50% больных в подгруппе, у которых исходные значения давали отклонения от нормы. Наиболее часто отмечавшимися изменениями ЭКГ были неспецифические аномалии реполяризации (20%), синусовая тахикардия (19%) и преждевременные сокращения (7%). Поскольку соответствующая контрольная группа сравнения отсутствовала, связь между применением Таксола и изменениями ЭКГ не была однозначной. В группе из 119 больных с аномалиями ЭКГ только в двух случаях потребовалось терапевтическое вмешательство. Неврологические побочные эффекты. Периферическая невропатия наблюдалась у 62% всех больных, причем чаще всего отмечались легкие парезы. У 4% больных развилась тяжелая неврологическая симптоматика.

Периферическая невропатия зависела от дозы, причем ее развитие наблюдали у 42% больных, получавших рекомендованные дозы препарата, и у 69% больных, получавших более высокие дозы. Тяжесть симптомов также возрастала с увеличением дозы, причем тяжелые симптомы отсутствовали у больных, получавших рекомендованные дозы препарата, но развились у 6% больных, получавших более высокие дозы. У 31% больных, получавших рекомендованные дозы препарата, и 49% больных, получавших более высокие дозы, неврологические симптомы появились во время первого курса лечения, при повышении общего количества использованного Таксола имело место нарастание симптомов. Частота неврологических симптомов была сходной в подгруппах больных, ранее получавших цисплатин (57%). Периферическая невропатия в редких случаях требовала отмены Таксола (2%).

Нарушения сенсорных функций обычно уменьшались или разрешались в пределах нескольких месяцев после прекращения лечения Таксолом. Невропатии, отмечавшиеся в анамнезе, как следствие ранее проводившегося лечения, не являются противопоказанием для лечения Таксолом. Помимо периферических невропатий, единственным тяжелым неврологическим проявлением лечения Таксолом был эпилептический припадок типа grand mal у одного больного во время введения Таксола, причем приступ повторился при следующем введении препарата. Артралгии/миалгии. Артралгии/миалгии, обычно проявляющиеся как болевые симптомы в больших суставах рук и ног, отмечались у 55% больных и обычно носили легкий характер. Как правило, боли появлялись через 2 или 3 дня после приема Таксола и через несколько дней проходили. Частота и тяжесть артралгий/миалгий четко зависели от дозы, более часто они возникали у больных, получавших Г-КСФ.

Функции печени. Изменения показателей функции печени в ходе исследования зависели от дозы, что согласуется с представлениями о действии Таксола (паклитаксела). Исследование ограничивалось больными с нормальными исходными значениями функции печени, было показано, что у 8% больных отмечалось повышение билирубина. У 23% больных повысился уровень щелочной фосфатазы, у 16% больных уровень ACT (СГОТ) и у 33% больных уровень АЛТ (СГПТ) зависимость от дозы отмечалась для всех анализов, за исключением СГПТ.

Другие клинические эпизоды. Почти у всех больных развилась алопеция. Потеря волос зависит от дозы и чаще всего наблюдается при дозах паклитаксела, составляющих 135 мг/м2 или выше. Полное отрастание волос должно произойти после завершения лечения Таксолом.

Местные токсические эффекты. При введении Таксола может наблюдаться местное воздействие на вены. Ощущение болезненности, потемнение и затвердение иногда наблюдается на расстоянии нескольких сантиметров над точкой внутривенного введения Таксола. Эти эффекты имеют тенденцию к позднему проявлению, иногда через 1-3 недели после лечения, и могут продолжаться в течение неопределённого срока.

Последствия экстравазации таксола могут проявляться непосредственно после вливания и по прошествии длительного срока. Непосредственно после экстравазации больные могут ощущать боли, отёки и эритему в соответствующей области, и их кожа может приобретать сморщенный (шероховатый) вид . Отдалённые последствия экстравазации паклитаксела являются минимальными. У некоторых больных остаётся постоянное утолщение кожи вокруг места образования инфильтрата. Однако у большинства больных симптомы, появляющиеся после образования инфильтрата, полностью исчезают.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота/рвота, понос и мукозиты отмечались у 59%, 43% и 39% больных, соответственно. В рекомендованном интервале доз эти явления обычно носили легкий или умеренный характер.

Передозировки. Каких-либо противоядий для применения в случае передозировок Таксола неизвестно. Вероятно, наиболее серьезными ожидаемыми осложнениями при передозировке Таксола являются подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозиты.

Режим дозирования и способ применения. Примечание. Контакт неразбавленного концентрата с устройствами или оборудованием, предназначенными для приготовления растворов для вливания и изготовленными из пластифицированного ПВХ, не рекомендуется. Чтобы свести к минимуму экспозицию больного пластификатору ДЭГФ [ди-(2- этилгексил)фталат], который может солюбилизироваться из инфузионных мешков или устройств, изготовленных из ПВХ, разбавленные растворы Таксола следует хранить в бутылках (из стекла или пропилена) или в пластмассовых мешочках (из полипропилена и полиолефина) и ввозить через наборы для вливания с внутренней поверхностью из полиэтилена. Чтобы избежать тяжелых реакций гиперчувствительности, перед началом введения Таксола всем больным необходимо провести премедикацию.

Схемы премедикации могут включать дексаметазон (20 мг перорально), назначаемый приблизительно за 12 и 6 часов до применения Таксола, дифенгидрамин (или его эквивалент) 50мг внутривенно за 30-60 минут перед введением Таксола и циметидин (300мг) или ранитидин (50 мг) внутривенно за 30-60 минут до введения Таксола. Полномасштабные исследования по соотношению между дозой и эффектом не завершены. Таксол в дозе 135 мг/м2, вводимой внутривенно на протяжении 24 часов с интервалом в 3 недели, оказался эффективным у больных с метастазирующей карциономой яичника после неудачи терапии первой линии или вторичной химиотерапии. Большие дозы, используемые в сочетании с Г-КСФ или без него, до настоящего времени давали ремиссии, сходные с теми, которые были получены при дозе 135 мг/м2. Курс Таксола не следует повторять, пока содержание нейтрофилов не достигнет по крайней мере 1500 клеток/мм3, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100000 клеток/мм3.

Больные с тяжелой нейтропенией (содержание нейтрофилов <500 клеток/мм3 в течение недели или более длительного срока или с тяжелой периферической нейропатией во время лечения Таксолом должны при последующих курсах Таксола получать дозы, сниженные на 20%. Частота и тяжесть нейро- и гематоксичности нарастают с повышением дозы, особенно при дозах более 190 мг/м2. Меры предосторожности при приготовлении раствора и введении Таксол представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат и при работе с ним, как и при работе с другими потенциальными токсическими веществами, следует соблюдать осторожность. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если раствор Таксола попадает на кожу, ее следует немедленно и тщательно промыть мылом и водой. Если Таксол попадает на слизистые оболочки, их следует тщательно промыть водой. Подготовка для внутривенного введения Таксол в форме концентрата для инъекций перед вливанием необходимо разбавить. Таксол можно разбавлять 0,9% раствором хлористого натрия, ФСША; 5% раствором глюкозы ФСША; 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлористого натрия ФСША или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Получаемые растворы физически и химически стабильны до 27 часов при комнатной температуре (около 25°С) и в условиях комнатного освещения.

Лекарственные препараты для парентерального применения следует осматривать визуально на наличие частиц и окраски перед введением, если позволяет характер контейнера и самого раствора. В ходе приготовления в растворе может появляться небольшая муть, обусловленная носителем, входящим в состав препарата. При моделировании введения раствора через внутривенную трубку, содержащую фильтр с диаметром пор 0,22 микрона, заметных потерь активности не отмечалось. Данные в отношении экстрагируемого пластификатора ДЭГФ (ди-2- етилгексилфталата) показывают, что его концентрации возрастают в ходе времени и при большей концентрации Таксола, если разведение готовить в контейнерах из ПВХ. Поэтому не рекомендуется использование контейнеров из пластифицированного ПБХ и наборов, изготовленных из этого материала.

Растворы Таксола следует готовить и хранить в стеклянных, полипропиленовых или полиолефиновых контейнерах. Следует использовать наборы для вливания, изготовленные не из ПВХ, а из других материалов или, например, наборы с внутренней поверхностью, защищенной пленкой из полиэтилена. Таксол' следует вводить через установленный в контур для введения фильтр с микропористой мембраной, обладающей размером пор не более 0,22 микрона. Использование таких фильтродержателей, как IVEX-2R, с короткими входной и выходной трубками из ПВХ, не приводило к заметному вымыванию ДЭГФ.

Условия хранения. Невскрытые флаконы Таксола (паклитаксела) для инъекций в форме концентрата стабильны до истечения срока годности, напечатанного на упаковке при хранении в холодильнике, т.е. при 2-8 С в фабричной упаковке. Замораживание препарата не опасно. Растворы для вливания, приготовленные как рекомендовано выше, стабильны при обычной температуре (приблизительно 25°С) и комнатном освещении до 27 часов.

Правила по обращению и уничтожению. Следует учитывать особенности обращения с противораковыми препаратами и их уничтожения. По этому вопросу было опубликовано несколько инструктивных материалов . Однако, единого мнения в отношении необходимости или целесообразности рекомендованных правил нет.

Производитель. Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия.

Литература. 1. Rowinski Е. К, Gilbert М. R„ Noe D. A., Grochow L. B„ Forasrtiere A. A., Etiinger D. S., Lubejko В G„ С1агк В, Sartorius S. E., Comblath D. R., Hendricks C. B. and Donethower R. C. Sequences of Taxol and Cisplatin: A Phase I and Pharmacological Study. Journal of Clinical Oncology 9 (9): 1692-1703. 1991 . 2. Recommendations for the safe handling of parenteral antineoplastic drugs. NIH Publication No. 83-2621. For sale by the Superintendent of Documents. US Government Printing Office, Washington, DC 20402. 3.AMA Council Report Guidelines for handling parenteral antineoplastics. JAMA 1965; 253 (11): 1590-1592. 4. National Study Commission of Cytotoxic Exposure - Recommendations for handling cytotoxic agents. Available from Luis P. Jeffrey, Chairman, National Study Lommission on Cytotoxic Exposure. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts, 02115. 5. Clinical Oncological Society of Australia. Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents. Mod, J. Australia 1983; 1: 426-428. 6. Jones R. В. et al. Safe handling of chemotherapeutic agents: a report from the Mount Sinai Medical Center. CA-A Cancer Journal for Clinicians. 1983: Sept./Oct. 258-263. 7. American Society of Hospital Pharmacists Technical Assistance Balletin on Handling Cytotoxic Drugs in Hospitals. Am J. Hosp. Pharm. 1990; 47: 1033- 1049. 8. OSHA Work-Practice guidelines for personel dealing with cytotoxic (antineoplastic) drugs. Am J. Hosp. Pharm. 1986; 43: 1193-1204.

Применение препарата Таксол только по назначению врача, инструкция дана для справки!

Смотрите также:

У нас также читают:

К сведению
Наши партнеры

рубашки с цветами женские в Бутик.ру

Календарь овуляции - рассчитать онлайн

В каком случае назначают химиотерапию - подробная информация в статьях Европейского онкологического центра.

Форум о пластической хирургии prof-medicina.ru