Норвир (Norvir) - инструкция по применению

Международное наименование - norvir

Состав и форма выпуска.

Капсулы мягкие желатиновые, белого цвета, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, "100" и "DS"; содержимое капсул - прозрачная жидкость. В 1 капсуле содержится ритонавир - 100 мг.

Вспомогательные вещества: этанол, бутилгидрокситолуол, олеиновая кислота, полиоксил 35 касторового масла, вода.

Состав оболочки капсул: желатин, сорбитол (содержит безводный сорбитол и маннитол), глицерол, вода очищенная, титана диоксид, триглицериды среднецепочные, лецитин, чернила черные.

Капсулы мягкие 100 мг: 84 или 336 шт.

84 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
84 шт. - флаконы пластиковые (4) - пачки картонные.

Фармакологическое действие.

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ЕС50) варьировала в диапазоне от 0.0038 до 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС50 было 0.022 мкмоль. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, т.о. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) и 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) и 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 из 5 пациентов, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и Cmax в плазме крови.

Всасывание. Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, AUC составляла от 3.92 до 123 мкг×ч/мл соответственно, Cmax была в пределах от 0.416 до 12.7 мкг/мл. Tmax составляет приблизительно 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. Почечный клиренс составляет <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Было обнаружено, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель.

Css в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза/сут достигается к концу 2 недели, при этом Cmax и остаточная концентрация в плазме (Ctrоugh) составляют соответственно 11.2 мкг/мл и 3.7 мкг/мл. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, принимавших 600 мг 2 раза/сут, в среднем, составляет 8.8 ± 3.2 л/ч.

Клинически значимой разницы AUC и Cmax у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Распределение. Кажущийся Vd ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.

Метаболизм. Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Выведение. Выведение ритонавира происходит, в основном, с калом - около 86%. T1/2ритонавира 3-5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 мг/м2 до 400 мг/м2 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 раза выше, чем у взрослых. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 мг/м2 до 400 мг/м2 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м2) 2 раза/сут.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы препарата не требуется, поскольку действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза/сут. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Показания к применению норвира.

Норвир показан в качестве средства монотерапии или в комбинации с лекарствами из группы нуклеозидных аналогов для лечения ВИЧ инфицированных больных, когда необходимость терапии обоснована клиническими или иммунологическими показателями, указывающими на прогрессирование заболевания.

Применение Норвира в качестве средства монотерапии или в комбинации с лекарствами из группы нуклеозидных аналогов при лечении больных с ВИЧ инфекцией приводит к существенному снижению интенсивности вирусной инфекции, повышению количества CD4 клеток, повышению длительности ремиссии. Эта эффективность проявляется как при лечении Норвиром больных с выраженными признаками ВИЧ инфекции, так и пациентов в ранней стадии заболевания.

Лечение Норвиром приводит к улучшению гематологических параметров, включая увеличение общего числа клеток белой крови, общего числа лимфоцитов и тромбоцитов.

Наблюдаемое снижение вирусной РНК и увеличение количества CD4 клеток при лечении Норвиром ассоциируется с увеличением выживаемости и задержкой прогрессирования болезни у пациентов с выраженными признаками ВИЧ инфекции.

Применять строго по назначению врача.

Режим дозирования и способ применения норвира.

Препарат следует принимать внутрь во время приема пищи.

У взрослых рекомендуемая доза составляет 600 мг (6 капс.) 2 раза/сут. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 мг 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают на 100 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 мг 2 раза/сут более 3 дней.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, парестезии), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ.

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, ограничен. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 мг 2 раза/сут.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 мг 2 раза/сут, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 мг 2 раза/сут до 400 мг 2 раза/сут.

У детей старше 3 лет следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Рекомендуемая доза составляет 350-400 мг/м2 2 раза/сут и не должна превышать 600 мг/м2 2 раза/сут. Начальная доза составляет 250 мг/м2, далее дозу увеличивают на 50 мг/м2 2 раза/сут с интервалом 2-3 дня.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

Площадь поверхности тела (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (м2)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у детей младше 3 лет не установлена.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

Побочное действие норвира.

Наиболее часто у взрослых пациентов наблюдались астения, желудочно-кишечные (тошнота, диарея, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, нарушение вкуса) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

Побочные явления, наблюдавшиеся более, чем у 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: беспокойство, бессонница, головокружение, головная боль, гиперестезии, парестезии, сонливость.

Со стороны дыхательной системы: усиление кашля, фарингит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, отрыжка, метеоризм, изъязвления полости рта.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны обмена веществ: гиперлипидемия, снижение массы тела.

Дерматологические реакции: макуло-папулезная сыпь, зуд, высыпания на коже, потливость.

Прочие: лихорадка, боль, астения.

Побочные явления, наблюдавшиеся менее, чем у 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нарушение сна, амнезия, афазия, атаксия, судороги, нарушение координации движений, невралгия, периферическая и сенсорная невропатия, паралич, потеря вкуса, тремор, нарушение полей зрения, нарушение обоняния, беспокойство, спутанность сознания, депрессия, эмоциональная неустойчивость, эйфория, галлюцинации, нервозность, личностные расстройства, аномалии мышления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, коллапс, геморрагии, артериальная гипотензия, мигрень, периферические сосудистые нарушения, ортостатическая гипотензия, тахикардия, инфаркт миокарда, боль за грудиной.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, диспноэ, носовые кровотечения, икота, гиповентиляция, интерстициальная пневмония, поражения легких, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: нарушения стула, диарея с кровью, хейлит, колит, запор, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные нарушения, желудочно-кишечные кровотечения, гингивит, илеит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, панкреатит, периодонтальные абсцессы, тенезмы, жажда, холангит, гепатит, гепатомегалия, поражение печени, печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, камни в почках, боль в области почек, никтурия, полиурия, пиелонефрит, уретрит, учащение мочеиспускания, задержка мочи, почечная недостаточность.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, амблиопия/неясное зрение, блефарит, диплопия, боль в глазах, воспаление радужной оболочки глаза, светобоязнь, увеит, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; боль в ухе, нарушение слуха, повышенное образование ушной серы, шум в ушах, головокружение.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, боль в спине, суставные нарушения, мышечные спазмы (судороги), мышечная слабость, миозит, боль в шее, ригидность мышц шеи, судорожные подергивания (тик), нарушение походки.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция, снижение либидо.

Со стороны системы кроветворения: анемия, экхимоз, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: авитаминоз, кахексия, дегидратация, отеки, глюкозурия, подагра, гиперхолестеринемия, периферические отеки, перераспределение/накопление жира в тканях.

Дерматологические реакции: акне, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, отек лица, фолликулит, контагиозный моллюск, фотосенсибилизация, псориаз, себорея, крапивница, везикулобуллезная сыпь.

Прочие: аллергические реакции, боль в грудной клетке, озноб, гриппоподобный синдром, недомогание, гипотермия.

Побочные явления, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда.

Со стороны репродуктивной системы: меноррагия.

Со стороны обмена веществ: дегидратация, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

Со стороны лабораторных показателей: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), натрия, калия, хлоридов, общего кальция, магния; повышение креатинина (<1%), неорганического фосфора (<1%), мочевой кислоты (2%), общего билирубина (1%), ЩФ (1%), ACT (4%), АЛТ (6%), ЛДГ (<1%), триглицеридов (7%), ГГТП (12%), амилазы (2%), КФК (8%); числа лейкоцитов (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), протромбинового времени (1%), АЧТВ (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), гематокрита (8%), альбумина (<1%), числа тромбоцитов (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у детей был сходным с таковым у взрослых пациентов. Рвота, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, чем у 2% детей, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, чем у 3% детей, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: нейтропения (9%), повышение амилазы (7%), тромбоцитопения (5%), анемия (4%) и повышение ACT(3%).

Противопоказания к применению.

Норвир противопоказан больным с гиперчувствительностью к нему или к его ингредиентам. Противопоказано его совместное применение с амиодароном, астемизолом, итраконазолом, кетоконазолом, бепридилом, цизапридом, бупропионом, клозапином, дигидроэрготамином, эрготамином, энкаинидом, флекаинидом, меперидином, пимозидом, пироксикамом, пропафеноном, пропоксифеном, хинидином, рифабутином, терфенадином.

При совместном применении этих препаратов с Норвиром возрастает риск возникновения серьезных осложнений, таких, как: аритмии, нарушения кроветворения, апоплексии, спазмы сосудов и ишемия конечностей. Одновременное введение Норвира и рифабутина приводит к существенному возрастанию таких побочных эффектов, как артралгии, увеита, диспепсии, лейкопении.

Кроме того, во избежание возникновения мышечной слабости и нарушений дыхания, противопоказано совместное применение Норвира с такими седативными и снотворными препаратами, как: клоразепат, флуразепам, диазепам, эстазолам, мидазолам, триазолам, золпидем, алпразолам.

Применение при беременности и кормлении грудью.

Поскольку в настоящее время нет достаточных данных по опыту применения ритонавира у беременных женщин, его назначение у данной категории пациентов возможно лишь в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Данные об экскреции этого препарата с грудным молоком у женщин отсутствуют. ВИЧ-инфицированные женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Применение при нарушениях функции печени.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, гепатитом, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Применение при нарушениях функции почек.

Противопоказано применение препарата при тяжелой степени почечной недостаточности.

Применение препарата у детей.

Препарат противопоказан детям до 3 лет.

У детей старше 3 лет следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Применение у пожилых пациентов.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

Особые указания при приеме.

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, холестерина, АЛТ, ACT, ГГТП, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному повышению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, механизм взаимодействия неизвестен.

У пациентов, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи ("горб буйвола"), уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением грудных желез и "кушингоидной" внешностью.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (в т.ч. вызванные Micobacterium avium, цитомегаловирусом, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулез), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

У пациентов, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Последние, как правило, наблюдались у пациентов, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

У некоторых пациентов, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных показателей (в т.ч. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, и, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (будезонид) не может быть исключено. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатина, ловастатина) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. В случае, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, в присутствии ритонавира (600 мг 2 раза/сут), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Сообщается, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Использование в педиатрии.

У детей старше 3 лет следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Передозировка.

Симптомы: парестезии, многократная рвота, диарея, дегидратация (снижение АД, нарушение функции почек); астения.

Лечение: промывание желудка и кишечника, диализ с адсорбентом (активированным углем) с последующим приемом внутрь.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

При одновременном назначении препаратов, которые увеличивают активность CYP3A (например, фенобарбитала, карбамазепина, дексаметазона, фенитоина, рифампицина и рифабутина), ожидается усиление клиренса ритонавира и снижение его плазменных концентраций. Табакокурение ассоциируется со снижением AUC ритонавира на 18%.
Ритонавир характеризуется высокой аффиностью к некоторым изоферментам цитохрома Р450 (CYP). В порядке уменьшения аффинности ритонавира эти ферменты можно расположить следующим образом: CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 >> CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Имеются доказательства того, что ритонавир может индуцировать глюкуронозилтрансферазу, изоферменты CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19; таким образом, снижение плазменных концентраций одновременно назначаемых препаратов и потеря терапевтических эффектов в процессе использования ритонавира могут обуславливать необходимость изменения дозы этих препаратов. Одновременное применение ритонавира и препаратов, которые метаболизируется преимущественно при участии CYP3A, может приводить к повышению плазменных концентраций другого препарата, что может сопровождаться усилением и увеличением продолжительности его терапевтических и побочных эффектов. При одновременном назначении таких препаратов с ритонавиром требуется тщательный контроль терапевтических и побочных эффектов. При одновременном назначении препаратов, которые интенсивно метаболизируется при участии CYP3A, может потребоваться снижение их дозы. При одновременном назначении ритонавира и дизопирамида, мексилетина, нефазодона и флуоксетина были выявлены кардиальные и неврологические эффекты.

Алпразолам. Одновременное назначение алпразолама и ритонавира приводит к статистически значимому повышению средних значений Сmax для алпразолама (на 16%), но не средних значений AUC (на 12%). Аналогичным образом, статистически достоверное влияние было выявлено на кривую седативного эффекта, но не на выраженность седации. Небольшие психомоторные нарушения компенсировались эффектом накопленного опыта. Результаты, полученные при анализе фармакокинетики и фармакодинамики, не согласуются с фармакологическим эффектом алпразолама. Эти результаты не рассматриваются как клинически значимые.

Ампренавир. Возможно повышение концентрации ингибитора протеазы ВИЧ ампренавира при одновременном назначении с ритонавиром.
Бупропион. Бупропион в основном метаболизируется при участии CYP2B6. При одновременном назначении бупропиона и при повторном назначении доз ритонавира ожидается снижение концентраций бупропиона.

Буспирон. Буспирон в основном метаболизируется при участии CYP2B6. При одновременном назначении буспирона и препаратов, ингибирующих CYP3A, таких как ритонавир, ожидается значительное увеличение концентраций буспирона. При одновременном назначении с ритонавиром требуется снижение дозы или применение более низкой дозы буспирона.

Кларитромицин. Одновременное назначение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов сопровождается выраженным ингибированием метаболизма кларитромицина. При одновременном назначении с ритонавиром Сmax кларитромицина увеличивается на 31%, Cmin – на 182%, AUC – на 77%. Было выявлено практически полное ингибирование образования 14-[R]-гидроксикларитромицина. В связи с наличием у кларитромицина широкого терапевтического диапазона у пациентов с нормальной функцией почек снижения дозы не требуется. Однако у пациентов с почечной недостаточностью следует провести коррекцию дозы следующим образом: у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 60%, при клиренсе креатинина <30 мл/мин прием кларитромицина противопоказан. Кларитромицин не следует назначать одновременно с ритонавиром в дозах, превышающих 1 мг/сут.

Делавирдин. Делавирдин является ингибитором метаболизма, осуществляющегося при участии CYP3A. При одновременном назначении используемых в клинической практике доз делавирдина 400 мг три раза в день и ритонавира в дозе 600 мг два раза в день (n=12 ВИЧ-инфицированных пациентов) сообщалось об увеличении равновесных значений Сmax и AUC примерно на 50% и значения Cmin примерно на 75%. На основании сравнения исторических данных был сделан вывод о том, что фармакокинетика делавирдина под влиянием ритонавира не изменяется. При одновременном назначении с делавирдином необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира.

Дезипрамин. При одновременном назначении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и однократной дозы дезипрамина 100 мг происходит увеличение AUC дезипрамина в среднем на 145%. У пациентов, получающих данную комбинацию препаратов, необходимо рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы дезипрамина.

Диданозин. В фармакокинетическом исследовании было показано, что при одновременном назначении ритонавира в дозе 600 мг каждые 12 часов и диданозина (ддн) в дозе 200 мг каждые 12 часов происходит снижение равновесных значений Смакс и AUC ддн на 16% и 13% соответственно. И, наоборот, на фармакокинетику ритонавира было выявлено очень слабое влияние, либо его не было выявлено совсем. Изменения дозы ддн при одновременно назначении с ритонавиром не требуется; однако интервал между приемами доз этих двух препаратов должен составлять минимум 2,5 часа для того, чтобы избежать их несовместимости.

Дигоксин. Одновременное назначение ритонавира (300 мг 2 раза в день) и дигоксина приводит к значимому повышению уровней дигоксина. При одновременном назначении ритонавира и дигоксина необходимо соблюдать осторожность и проводить соответствующий контроль сывороточных уровней дигоксина.

Эфавиренц. У здоровых добровольцев, получающих 500 мг ритонавира два раза в день и эфавиренц в дозе 600 мг один раз в день, равновесные значения AUC эфавиренца увеличивались на 21%. Одновременно наблюдалось увеличение AUC ритонавира на 17%
Флутиказона пропионат. При одновременном назначении ритонавира и флутиказона пропионата возможно увеличение концентраций последнего. Такую комбинацию необходимо назначать с осторожностью. Рассмотрите вопрос о назначении альтернативных флутиказону пропионату препаратов, особенно при долгосрочной терапии.

Фузидиевая кислота. При одновременном назначении ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, и фузидиевой кислоты ожидается увеличение уровней фузидиевой кислоты, а также увеличение плазменных концентраций ингибиторов протеазы ВИЧ.

Препараты Зверобоя продырявленного. Пациентам, принимающим ритонавир противопоказано одновременно использовать препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), так как при этом возможно увеличение плазменных концентраций ритонавира. Этот эффект может быть связан с индукцией CYP3A4 и может приводить к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к ритонавиру.

Индинавир. Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, который осуществляется за счет CYP3A. У здоровых лиц при назначении ритонавира в дозе от 200 до 400 мг два раза в день одновременно с однократной дозой индинавира от 400 до 600 мг наблюдалось увеличение AUC индинавира от 185 до 475%, Сmax – от 21 до 110% и Cmin – в 11-33 раза по сравнению с этими же значениями, зафиксированными при назначении индинавира в дозе от 400 до 600 мг в форме монотерапии. При одновременном назначении 400 мг ритонавира и 400 мг индинавира два раза в день во время приема пищи были получены сходные значения AUC, выявлено увеличение значений Сmin в 4 раза и снижение значений Сmax от 50 до 60% по сравнению с аналогичными показателями, полученными при назначении индинавира в дозе 800 мг три раза в день на голодный желудок.
Одновременное назначение ритонавира и индинавира приводит к повышению сывороточных концентраций индинавира. Данные об эффективности и безопасности этих комбинаций препаратов у пациентов ограничены. При назначении индинавира в дозе 800 мг два раза в день и более в сочетании с ритонавиром может увеличивать риск нефролитиаза. Рекомендуется адекватная гидратация и контроль за этими пациентами.

Кетоконазол. При одновременном назначении ритонавира (500 мг каждые 12 часов) и кетоконазола (200 мг в день) наблюдается увеличение средних значений AUC24 и Сmax кетоконазола на 244% и 55% соответственно. Средние значения времени полужизни кетоконазола увеличиваются с 2,7 до 13,2 часов. Средние значения AUC24 и Сmax ритонавира увеличиваются на 18% и 10% соответственно. Коррекции дозы ритонавира не требуется; однако кетоконазол в дозе 200 мг/сут и выше следует использовать в комбинации с ритонавиром с осторожностью и, возможно, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола.

Метадон. При одновременном назначении ритонавира и метадона ожидается снижение концентраций метадона. Может понадобиться увеличение дозы метадона.

Нелфинавир. Взаимодействия между ритонавиром и нелфинавиром вероятно связаны как с ингибированием, так и с индукцией Р450. При одновременном назначении ритонавира в дозе 400 мг два раза в день наблюдается статистически значимое увеличение концентраций М8 (основного активного метаболита нелфинавира) и небольшое увеличение концентраций нелфинавира. В исследовании с участием 10 пациентов при назначении нелфинавира в дозе 750 мг и ритонавира в дозе 400 мг два раза в день были получены несколько более высокие значения AUC (160%), Сmax (121%) и Ctrough (123%) нелфинавира по сравнению с историческими данными для нелфинавира 750 мг три раза в день в форме монотерапии. Значение AUC для М8 возросло на 347%.

Пероральные контрацептивы и контрацептивные пластыри. Одновременное назначение ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и орального контрацептива в фиксированной комбинации может привести к снижению средних значений Сmax и AUC на 32% и 40% соответственно. Следует рассмотреть возможности увеличения дозы оральных контрацептивов или контрацептивных пластырей, содержащих этинилэстрадиол, или использование альтернативных методов контрацепции.

Рифабутин. В фармакокинетическом исследовании было показано, что одновременное назначение ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и рифабутина приводит к повышению значений AUC в 4-35 раз для рифабутина и его активного метаболита 25-O-деацетилрифабутина соответственно. Значение этого взаимодействия было подтверждено в клинических исследованиях. Рекомендуется снижение дозы рифабутина минимум на 3/4 по сравнению с обычной дозой, составляющей 300 мг/сут (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Может потребоваться и большее снижение дозы.

Саквинавир. Ритонавир активно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к значительному повышению плазменных концентраций этого препарата. После применения комбинированного режима терапии с использованием твердых желатиновых капсул саквинавира (400 или 600 мг два раза в день) и ритонавира (400 или 600 мг два раза в день) в течение примерно четырех недель у ВИЧ-инфицированных пациентов значения AUC саквинавира были минимум в 17 раз выше по сравнению с историческими значениями AUC, полученными у пациентов при применении саквинавира в дозе 600 мг три раза в день без ритонавира. При назначении комбинированной терапии сроком до 24 недель с использованием доз ритонавира или саквинавира более 400 мг три раза в день наблюдалось увеличение частоты побочных эффектов. Значения экспозиции в плазме крови, достигаемые при назначении Инвиразы (твердые желатиновые капсулы саквинавира месилата) (400 мг 2 раза в день) и ритонавира (400 мг 2 раза в день), были сходными с аналогичными показателями, выявленными при применении Фортовазы (мягкие желатиновые капсулы саквинавира) (400 мг два раза в день) и ритонавира (400 мг два раза в день).
Не следует одновременно назначать саквинавир, ритонавир и рифампицин в связи с риском развития тяжелых гепатотоксических эффектов (которые проявляются увеличением уровней трансаминаз).

Препараты, применяемые при эректильной дисфункции.

Силденафил: С особой осторожностью необходимо назначать силденафил у пациентов, получающих ритонавир. При одновременном назначении ритонавира и силденафила ожидается значительное увеличение концентраций силденафила (увеличение AUC в 11 раз), что может приводить к повышению риска побочных эффектов, связанных с применением силденафила, включая гипотензию, обмороки, изменения зрения и пролонгированную эрекцию.
Тадалафил: тадалафил должен применяться с осторожностью. Его доза не должна превышать 10 мг 1 раз в 72 часа и использовать при условии строгого контроля побочных эффектов.
Варденафил: Варденафил должен применяться с осторожностью. Его доза не должна превышать 2,5 мг 1 раз в 72 часа и использовать при условии строгого контроля побочных эффектов.

Сульфаметоксазол/триметоприм. При одновременном назначении ритонавира в дозе 50 мг каждые 12 часов и сульфаметоксазона/триметоприма происходит снижение AUC сульфаметоксазона на 20% и увеличение AUC триметоприма на 20%. Изменения дозы сульфаметоксазона/триметоприма при одновременном проведении терапии ритонавиром не требуется.

Теофиллин. При одновременном назначении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и теофиллина происходит снижение AUC теофиллина на 43%. Может потребоваться увеличение дозы теофиллина.

Тразодон. При одновременном назначении ритонавира и тразодона может наблюдаться увеличение концентраций тразодона. Наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружения, гипотензия и синкопальные состояния. При назначении тразодона одновременно с ингибитором CYP3A4, таким как ритонавир, следует помнить о том, что такую комбинацию следует применять с осторожностью и следует рассмотреть вопрос о снижении дозы тразодона.

Винкристин, винбластин. При одновременном назначении с ритонавиром возможно увеличение сывороточных концентраций этих препаратов, что может приводить к повышению частоты развития побочных эффектов.

Вориконазол. При одновременном назначении ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 часов происходит снижение равновесных значений AUC вориконазола в среднем на 82%; таким образом, одновременное назначение этих препаратов противопоказано.

Варфарин. В фармакокинетическом исследовании многократное назначение доз ритонавира (400 мг 2 р/сут) оказывало различное влияние на фармакокинетику энантиомеров варфарина. Изменения значений AUC S-варфарина не были статистически достоверными, однако под влиянием ритонавира они подвергались значительным колебаниям. При одновременном назначении ритонавира было выявлено снижение AUC менее активного R-энантиомера варфарина в среднем на 33%. Связанное с этими изменениями влияние ритонавира на антикоагулянтный эффект варфарина на основании этих фармакокинетических данных предсказать сложно. В начале одновременного применения ритонавира и варфарина показано проведение частого мониторинга МНО (международного непатентованного отношения).

Зидовудин. При одновременном назначении ритонавира в дозе 300 мг каждые 6 часов и зидовудина (АЗТ) в дозе 200 мг каждые 8 часов происходит снижение значений Сmax и AUC зидовудина соответственно на 27% и 25%. И, наоборот, на фармакокинетику ритонавира был выявлен очень слабый эффект, либо он отсутствовал полностью.
Изменения дозы АЗТ при одновременном проведении терапии ритонавиром не требуется.

Таблица 1
Изменения значений AUC и Cmax при одновременном назначении ритонавира с другими препаратами

Препарат Эффекты на ритонавир и доза ритонавира n AUC % (95% ДИ*) Сmax % (95%ДИ)
Кларитромицин 500 мг каждые 12 часов 4 дня 200 мг каждые 8 часов 4 дня 22 ↑12% (2, 23%) ↑15% (2,28%)
Диданозин 200 мг каждые 12 часов 4 дня 600 мг каждые 12 часов 4 дня 12
Флуканозол 400 мг в первый день, 200 мг в день в течение 4 дней 200 мг каждые 6 часов 4 дня 8 ↑12% (5, 20%) ↑15% (7,22%)
Флуоксетин 30 мг каждые 12 часов 8 дней 600 мг однократно 16 ↑19% (7, 34%)
Рифампин 600 мг или 300 мг в сутки в течение 10 дней 500 мг каждые 12 часов 20 дней 7,9* ↓35% (7, 55%) ↓25% (-5, 46%)
Зидовудин 200 мг каждые 8 часов 4 дня 300 мг каждые 6 часов 4 дня 10

↑увеличение
↓снижение
↔отсутствие изменений
* ДИ – доверительный интервал

Возможно значительное (трехкратное) повышение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: алфентанил, фентанил, лидокаин, эритромицин, фузидиевая кислота, карбамазепин, нефазодон, сертралин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, лоратадин, рифабутин, хинин, амлодипин, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, верапамил, тамоксифен, бромокриптин, атазанавир, дарунавир, (фос)ампренавир, индинавир, саквинавир, типранавир, аторвастатин, циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус (рапамицин), силденафил, показанный для лечения эректильной дисфункции, тадалафил, варденафил, буспирон, дексаметазон, флутиказон.
Возможно умеренное (1,5-3 кратное) повышение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: гидрокодон, оксикодон, пропоксифен, трамадол, дизопирамид, мексилетин, кларитромицин, клоназепам, этоксуксимид, амитриптилин, кламипрамин, дезипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, тримипрамин, флуоксетин, пароксетин, тразодон, венлафаксин, дронабинол, ондансетрон, метопролол, пенбутолол, пиндолол, тимолол, этопозид, паклитаксел, винбластин, винкритин, маравирок, розувастатин, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, рисперидон, тиоридазин, хлоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, золпидем, преднизон, дексфенфлурамин, метамфетамин.

Возможно умеренное (1,5-3 кратное) повышение или понижение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: диклофенак, фторбипрофен, ибупрофен, индометацин, пироксикам, лозартан, прогуанил, лансопразол, омепразол, пропранолол, циклофосфамид, изофосфамид, глимепирид, глипизид, глибурид, толбутамид,

Нет данных о возможных взаимодействиях с ритонавиром для нижеперечисленных препаратов: ацетилметадол (LAAM), набуметон, сулиндак, токаинид, фенобарбитал, доксепин, флувоксамин, прохлорпиразин, прометазин, доксазозин, празозин, теразозин, этионамид, албендазол, хлорохин, метронидазол, примахин, пириметамин, триметрексат, бетаксолол, даунорубицин, доксорубицин, метисергид, пентоксифиллин, невирапин, гемфиброзил, метилфенидат.

Возможно понижение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: кодеин, гидроморфон, меперидин, метадон, морфин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, теофиллин, дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин, бупропион, дифеноксилат, лоперамид, метоклопрамид, атовакон, клофибрат, клозапин, лоразепам. оксазепам, пропофол, темазепам, этинилэстраднол.

Условия отпуска из аптек.

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 2 года.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 дней.

Применение препарата норвир только по назначению врача, описание дано для справки!

Смотрите также:

У нас также читают:

К сведению
Наши партнеры

сайт кроссовок new balance в butik.ru

Признаки рака желудка и кишечника симптомы - читайте всю информацию об онкологических заболеваниях на сайте Европейской клиники.

Форум о пластической хирургии prof-medicina.ru