Золинза (Zolinza) - инструкция по применению

Международное наименование: Zolinza

Состав и форма выпуска

Капсулы твердые желатиновые, размер №3, непрозрачные, белого цвета, с черной надписью "568" и белой надписью на черном фоне "100 mg", содержимое капсул - порошок от белого до светло-оранжевого цвета. В 1 капсуле содержится 100 мг вориностата. К вспомогательным веществам относятся целлюлоза микрокристаллическая - 44,33 мг, кроскармеллоза натрия - 4,5 мг, магния стеарат - 1,17 мг.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,9079%, желатин - до 100%.
Состав чернил: опакод черный (Opacode Black) S-1-17822 (раствор глазури шеллака 45% в этаноле - 44,5%, краситель железа оксид черный - 23,4%, бутанол - 16,6%, изопропанол - 12,5%, пропиленгликоль - 2%, аммония гидроксид 28% - 1%) или опакод черный (Opacode Black) S-1-17823 (раствор глазури шеллака 45% в этаноле - 44,5%, краситель железа оксид черный - 23,4%, бутанол - 2,2%, изопропанол - 26,9%, пропиленгликоль - 2%, аммония гидроксид 28% - 1%).

Во флаконе 120 капсул. Упакован в картонную пачку.

Клинико-фармакологическая группа

Противоопухолевый препарат

Фармако-терапевтическая группа

Противоопухолевое средство

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор гистон-деацетилазы. Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) - HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК50<86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетиловой группы от лизиновых остатков белков, в т.ч. гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов сопровождается транскрипционной активацией генов, в т.ч. генов-супрессоров опухолей, а их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста. Концентрация вориностата, необходимая для аккумуляции ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.

По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз в широком диапазоне видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo показана противоопухолевая активность вориностата на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного приема внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей у пациентов с рефрактерным или рецидивирующим распространенным раком средние значения ± стандартное отклонение AUC, Cmax и медианы (диапазона) Tmax составили 5,5±1,8 мкмоль/л×ч, 1,2±0,62 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно. После однократного приема внутрь препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, Cmax и медианы Тmахсоставили 4,2±1,9 мкмоль/л×ч, 1,2±0,35 мкмоль/л и 1,5(0,5-10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) величины всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (увеличение Тmах на 2,5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом, предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.

При многократном приеме внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, Cmax и медианы Тmах в равновесном состоянии составили 6.0±2.0 мкмоль/л×ч, 1,2±0,53 мкмоль/л и 4 (0,5-14) ч соответственно.

Распределение

В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл связывание вориностата с белками плазмы составляет примерно 71%. Вориностат быстро проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, нежели у человека по данным AUC0-24), с достижением трансплацентарного равновесия примерно через 30 мин после введения.

Метаболизм

Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов - О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно.

Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома Р450.

Выведение

Вориностат преимущественно метаболизируется в печени, в неизмененном виде почками выводится менее 1% введенной дозы, следовательно, почечная экскреция практически не играет роли в выведении препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата - О-глюкуронид вориностата в количестве 16±5.8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36 ± 8,6 % от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52±13,3% от введенной дозы вориностата. T1/2 вориностата и его О-глюкуронид метаболита составил около 2 ч, а T1/2 4-анилино-4-оксобутановой кислоты составил примерно 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Вориностат противопоказан к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и не рекомендован к применению у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени. Данные рекомендации основаны на первичных результатах проходящих фармакокинетических исследований у пациентов с легкой, умеренной (общий билирубин в 1,5-3 выше ВГН) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН) степени печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени.

В целом, из исследования вориностата исключают пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Фармакокинетические параметры препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не задействована в выведении вориностата из организма.

клинические лаборатории Москвы ищут специалистов в свою команду

Показания к применению препарата Золинза

Лечение кожных проявлений у пациентов с Т-клеточной лимфомой, которая имеет прогрессирующий, стойкий или рецидивирующий характер во время или после двух курсов системной терапии.

Противопоказания к применению препарата Золинза

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; тяжелая степень печеночной недостаточности; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: умеренная степень печеночной недостаточности; тромбоэмболии в анамнезе; исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения); сахарный диабет и риск развития сахарного диабета.

Режим дозирования и способ применения препарата Золинза

Рекомендуемая доза – 400 мг внутрь 1 раз/сут во время еды.

При непереносимости терапии дозу можно уменьшить до 300 мг 1 раз/сут во время еды.

При необходимости в дальнейшем доза может быть уменьшена до приема в дозе 300 мг ежедневно 1 раз/сут после еды в течение 5 последовательных дней еженедельно.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени возможно применение в дозе 200 мг/сут и 300 мг/сут соответственно.

Длительность лечения определяется возникновением симптомов прогрессирования заболевания и развития неприемлемой токсичности.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, снижение аппетита, анорексия, уменьшение массы тела, рвота, запор, дисгевзия, сухость во рту, холецистит, кровотечение из ЖКТ.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, инфекции верхних дыхательных путей, легочная эмболия, долевая пневмония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда, ишемический инсульт.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, повреждение позвоночника.

Дерматологические реакции: алопеция, зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение содержания сывороточного креатинина, протеинурия, обструкция мочевыводящих путей.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, синкопе.

Инфекции: энтерококковая инфекция, сепсис, стрептококковая бактериемия.

Общие реакции: утомляемость, озноб, пирексия, дегидратация.

Прочие: периферические отеки, сквамозно-клеточная карцинома.

Частота развития тромбоцитопении, анемии, утомляемости повышалась при дозах более 400 мг/сут.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований применения вориностата при беременности не проводилось.

Если беременность наступила во время применения вориностата, пациентку следует поставить в известность о существующей опасности для плода.

Неизвестно, выделяется ли вориностат с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что вориностат проникает через плацентарный барьер и его концентрация в плазме плода составляет 50% от концентрации в плазме матери. Показано, что вориностат оказывает тератогенное действие и способен вызывать нарушения развития плода.

Особые указания при приеме препарата Золинза

С осторожностью применять у пациентов при подозрении на легочную эмболию и тромбоз глубоких вен, особенно у при указании в анамнезе на тромбоэмболию.

С осторожностью применять у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени.

Данные о применении у пациентов с нарушениями функции почек отсутствуют.

Не следует применять вориностат в периоперационном периоде у пациентов, которым показано хирургическое вмешательство на кишечнике.

При уменьшении количества тромбоцитов и/или гемоглобина следует корректировать дозу вориностата или при необходимости отменить терапию.

Во время лечения может потребоваться применение противорвотных и противодиарейных препаратов.

Перед началом терапии вориностатом необходимо провести адекватную терапии тошноты, рвоты и диареи.

Для предотвращения дегидратации следует скорректировать потерю жидкости и электролитов.

В период лечения следует контролировать содержание глюкозы в крови, особенно у пациентов с сахарным диабетом или при подозрении на него. При необходимости может потребоваться соответствующая диета и/или гипогликемическая терапия.

Следует тщательно контролировать клеточный состав крови, проводить биохимическое исследование крови, содержание электролитов (в т.ч. калия, магния, кальция), глюкозы в крови, сывороточного креатинина каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии и в последующем ежемесячно.

Гипокалиемия или гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения вориностата. Особенно тщательный контроль содержания калия и магния следует проводить у пациентов с клиническими симптомами (тошнота, рвота, диарея, нарушение баланса жидкости и симптомы со стороны сердца).

Безопасность применения вориностата у детей не установлена.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

При одновременном применении вориностата и антикоагулянтов производных кумарина наблюдалось увеличение протромбинового времени и МНО (при данной комбинации следует тщательно контролировать протромбиновое время и МНО).

При одновременном применении вориностата с другими ингибиторами гистон-деацетилазы (например, с вальпроевой кислотой) отмечались тромбоцитопения и кровотечения из ЖКТ (при таких комбинациях следует контролировать содержание тромбоцитов каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии).

Применение препарата Золинза только по назначению врача, описание дано для справки!

Соавтор, рецензент Дмитриева Е.Г., фармацевт, врач-фитотерапевт. Врач - терапевт Стародубцов В.А..
Если вы врач или психолог и знаете, что улучшить, дополнить, исправить в этой статье, прочтите это.

Смотрите также:

У нас также читают:

К сведению
Наши партнеры

СоюзСпецодежда - интернет-магазин медицинской одежды

Лечение рака кишечника 4 степени - прочитайте статью на сайте Европейской онкологической клинии.

Форум о пластической хирургии prof-medicina.ru