Противотуберкулезные препараты - фторхинолоны, ципрофлоксацин, офлоксацин

К применению в практике ВОЗ рекомендованы комбинированные препараты. В отечественной практике опыт их применения невелик. Их использование наиболее обосновано при амбулаторном лечении и для терапии плохо сотрудничающих больных, высказывающих опасение или недоверие к большому количеству таблеток.

1. Рифампицин + изониазнд в виде таблеток, содержащих 150 мг + 100 мг и 300 мг + 150 мг соответственно. Оба препарата применяют в б- и 8-недельных схемах химиотерапии.

Синонимы: римактацид, рифанаг 150 и рифанаг 300, Rifamat ("Marion Merrel Dow"), Tibinex — 150 мг + 100 мг и 450 мг + 300 мг соответственно ("Themis Chemicals LTD").

Рифинаг широко используют для лечения туберкулеза за рубежом (в России его применяли в Ивановской области). Для профилактики туберкулеза препарат не назначают. Противопоказан при патологии печени, индивидуальной непереносимости изониазида и/или рифампицина, не рекомендуют при тяжелой почечной недостаточности. Всю дозу желательно принимать однократно утром на голодный желудок.

2. Тиоацетазон + изониазид в виде таблеток 50 мг + 100 мг и 150мг + 300мг.

3. Рифампицин + изониазид + пиразинамид в виде таблеток по 120 мг + 50 мг + 300 мг, Rifater ("Marion Merrel Dow"), и 150 мг + 100 мг + 350 мг соответственно, Tricox ("Themis Chemicals LTD"). Существуют также сочетания 150 мг + 75 мг +- 400 мг и 150 мг + 150 мг + 500 мг. В НИИ фтизиопульыонологии ММА им. И. М. Сеченова проведено изучение трикокса, давшее хорошие клинические результаты при максимальном удобстве для медицинского персонала. Рифатер показан в начальной фазе лечения. Его следует принимать ежедневно в течение первых 2 мес можно вместе с этамбутолом или стрептомицином. Препарат принимают в суточной дозе однократно за 1-2 ч до еды. К сожалению, в эксперименте на животных рифатер обнаружил тератогенный эффект, что исключает его применение в I триместре беременности.

4. Этамбутол + изониазид в виде таблеток по 400 мг этамбутола и 150 мг изониазида. Препарат применяют только в фазу поддерживающей терапии, он непригоден для интермиттирующего лечения.

Фторхинолоны

В последние годы во фтизиатрии появилась надежда на прогресс в этиотропной терапии, связанная с фторхинолонами. В учебниках и справочниках последних лет ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин относят к противотуберкулезным препаратам.

Ципрофлоксацин

Ципрофлоксацин — 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пи-перазинил)-3-хинолин-карбоксильная кислота, суммарная эмпирическая формула C₁₇H₁₈FN₃HCl H₂O. Разработан фирмой Вауег AG, первые публикации по препарату появились в 1982 г. Препарат имеет низкую токсичность при LD50 = 5 г/кг массы тела.

Микробиология. МИК для М. tuberculosis составляет 0,25-4 мкг/ мл. Препарат умеренно эффективен в отношении М. bovis (1 мкг/мл), М. kansasi (0,5), M.fortuitum (0,125). Для сравнения изониазид требует 0,015 мкг/мл.

Фармакодинамика. Ципрофлоксацин оказывает бактерицидное действие на микробную клетку как в период покоя, так и в период роста. По механизму действия он — ингибитор ДНК-гиразы, Устойчивость к нему проявляется в результате мутаций, происходящих с частотой 10^-8-10^-12. Известно, что ципрофлоксацин способен активировать преимущественно гуморальный иммунитет. Влияние его на активацию фагоцитоза умеренно.

Фармакокинетика. При пероральном приеме Ципрофлоксацин хорошо всасывается, концентрации в сыворотке достигает пика через 1-2 ч. При приеме 0,5 г она составляет 2 мкг/мл, при приеме 0,75 г — 4-5 мкг/мл. При внутривенном введении период полувыведения составляет 3,2 ч, при приеме внутрь — 3-4 ч. Общий клиренс препарата у взрослых составляет 678 мл/мин. Ципрофлоксацин хорошо проникает и накапливается в легких (310% концентрации в плазме), мокроте (95%), почках (1010%), моче (20000%), секрете простаты (до 450%), желчи (9730%), миндалинах (180%), костях (78%).

У здоровых людей проникновение ципрофлоксацина в СМЖ не превышает 20%, при гнойном менингите — до 92%, при вирусном — только 26,6%. Препарат попадает в молоко кормящей матери в концентрации, достаточной для того, чтобы быть опасной для ребенка.

Области применения. Ципрофлоксацин рекомендован для включения в качестве 3-го, 4-го или 5-го препарата при лечении туберкулеза (в комбинации с другими противотуберкулезными средствами).

Больным СПИДом при поражении М. avium показано включение ципрофлоксацина в комплексную антибактериальную терапию, хотя эффективность такого лечения пока недостаточно высока.

Побочные эффекты препарата не превышают 8% случаев при дозе 500-1000 мг/сут.

Чаще всего возникают тошнота, рвота и диарея (в 60% случаев страдает ЖКТ), на следующем месте по частоте нарушения со стороны ЦНС: головная боль, тревожность, ночные кошмары (0,4-14,4%), сыпь, зуд, крапивница (12,7%).

В высоких дозах Ципрофлоксацин может быть нефротоксичным (при очень высоких дозах в осадке мочи обнаруживают кристаллы), иногда возникает тахикардия. Вероятность кристаллурии практически нивелируется, если пациент в течение суток увеличивает объем принимаемой жидкости.

Ципрофлоксацин может вызывать нарушения зрения, хотя в экспериментах на животных, получавших Ципрофлоксацин в течение 6 мес. патологии хрусталика не выявлено.

У молодых людей возможно поражение суставов (накопление препарата в хрящевой ткани). В связи с этим во время приема ципрофлоксацина необходимо исключить нагрузки на опорные суставы.

При длительном приеме ципрофлоксацина необходим контроль функции почек, печени и гемопоэза. Мутагенные и тератогенные эффекты препарата не доказаны.

Ципрофлоксацин может вызывать фотодерматиты при длительное пребывании на прямом солнечном свете.

Как и многие другие антибиотики, этот фторхинолон может вызывать псевдомембранозный колит. Лечение антибактериальными препаратами приводит к изменению нормальной флоры кишечника и может способствовать росту клостридий. Исследования показывают, что токсин, вырабатываемый Clostridium difficile, — одна из основные причин псевдомембранозного колита.

Противопоказания. Ципрофлоксацин противопоказан лицам старческого возраста, а также страдающим эпилепсией и поражениями ЦНС при гиперчувствительности к препарату. Не рекомендуют прием препа рата при вождении автомобиля и работе, связанной с концентрацией внимания и необходимостью быстрой реакции. Возникновение фотодерматита, появление сыпи или других аллергических реакций после приема первой таблетки — показания к отмене препарата.

Формы выпуска. Таблетки по 0,25, 0,5 и 0,75 г. Р-ры для инфузий во флаконах по 50мл (0,1 г препарата) и 100мл (0,2 г препарата), растворы для инъекций в ампулах (1 мл — 0,01 г), растворы для инфузий (1 мл — 0,002 г, 1 мл — 0,1 г) во флаконах. Глазные капли (1 мл — 0,003 г препарата), глазная мазь (1 г — 0,003 г препарата).

Дозы. Таблетки глотают, не разжевывая, запивая стаканом воды, Прием таблетки вместе с пищей часто снижает терапевтическую активность ципрофлоксацина. Оптимален прием таблетки через 2 ч после еды При туберкулезе рекомендуют прием 2 раза/день по 500 мг или 2 внутривенных вливания по 200мг (30-60 мин на каждое вливание). Длительность применения ципрофлоксацина при туберкулезе до 4 мес. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин обычную дозу назначают один раз/день или делят ее на два приема.

Беременность. При беременности и кормлении ципрофлоксацин противопоказан.

Дети. Раньше до 15 лет применение ципрофлоксацина было ограничено ввиду возможного повреждения суставных хрящей. В последнее время это ограничение оспаривается, хотя фармакологические руководства развитых стран подчеркивают, что безопасность ципрофлоксацина для лиц моложе 18 лет пока не доказана.

Взаимодействие с другими препаратами

Цинк, железо, кальций, алюминий, магний (в т.ч. антациды, содержащие алюминий и магний) ухудшают абсорбцию ципрофлоксацина при приеме внутрь, снижают его концентрацию на 24-62%. К железо- и цинксодержащим препаратам относят современные мультивитаминные комплексы. Ципрофлоксацин принимают за 4 ч до или после их приема.

Рифампицин увеличивает клиренс ципрофлоксацина, их совместное применение может ослаблять антибактериальное действие, хотя эти положения требуют дальнейшего изучения (при туберкулезе не доказано).

b -Лактамные антибиотики, аминогликозиды, цефалоспорины, макролиды можно применять в комбинации с хинолонами (целесообразны контроль функции печени и назначение гепатопротекторов). Установлен синергизм пенициллинов и хинолонов в отношении синегнойной палочки.

Циметидин, ранитидин, метронидазол, клиндамицин, глибенкламид не взаимодействуют с ципрофлоксацином.

Эффект варфарина может усиливаться при приеме ципрофлоксацина, но в меньшей степени, чем при приеме других хинолонов.

В сочетании с алкоголем ципрофлоксацин снижает способность к концентрации внимания.

Пробенецид (бенемид, средство для лечения гиперурикемии) ингибирует выведение ципрофлоксацина почками. Раствор фторхинолона для внутривенного введения нельзя смешивать с растворами, имеющими рН более 7.

Ципрофлоксацин при приеме внутрь снижает скорость метаболизма теофиллина на 20-30%, уменьшает клиренс кофеина на 33-38%, что усиливает влияние этих препаратов на ЦНС. При одновременном назначении ципрофлоксацина и теофиллина отмечали серьезные и даже фатальные осложнения: остановку сердца, эпилептиформные припадки и дыхательную недостаточность (единичные случаи).

Коммерческие синонимы: ципробай (Вауег), афеноксин (Faran Laboratories), ифиципро (Unique), квинтор (Torrent), медоциприн (Medochemie), неофлоксин (Beximco), сифлокс (Eczacibasi), цепрова (Lupin), ципринол (KRKA), ципроквин (Kopran), ципромед-(Рromed Exports), ципропан (Panacea Biotec), ципросан (Rusan Pharma; Sun pharmaceutical), ципрофлоксацин (Promed Exports; Wave International; Mesco Pharmaceuticals; Мосхимфармпрепараты), ципроцинал (Zdravle), цитерал (Alkaloid), цифлоцин (Deva Holding), цифран (Ranbaxy), Cipro (Miles Inc. Pharmaceutical) и другие.

Офлоксацин

Офлоксацин—9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пипера-зинил)-7Н-пиридо-[1,2,3-де]-1,4- бензоксазин-6-карбоновая кислота, суммарная формула C₁₈H₂₀FN₃O₄), молекулярная масса 361,7. Бледно-желтые или беловатые кристаллы либо кристаллический порошок с горьким вкусом, без запаха. Хорошо растворим в ледяной уксусной кислоте, умеренно растворим в хлороформе, слегка растворим в воде, метаноле, этаноле и ацетоне. Препарат создан в 1983 г. LD^g для обезьян составляет 500-1000 мг/кг при пероральном приеме.

Микробиология. Для М. tuberculosis МИК офлоксацина составляет 0,5-1 мкг/мл, для сравнения у рифампицина — 0,125-0.25 мкг/мл.

Фармакодинамика. Офлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием за счет подавления ДНК-гиразы. В результате ДНК не подвергается сверхспирализации, что приводит к изменению ее пространственного расположения в бактериальной клетке. Антибактериальная активность офлоксацина снижается в кислой среде.

Фармакокинетика. Препарат всасывается более чем на 90%; пик концентрации наступает через 0,5-2 ч после приема внутрь; период полувыведения составляет 6 ч. Офлоксацин отлично диффундирует в ткани, более 90% выводится в активной форме почками, менее 2% — в виде метаболитов (дезметилофлоксацин и М-оксид-офлоксацин).

С белками связывается не более 10% препарата. Соотношение концентраций легкое/сыворотка составляет 3,2, мокрота/сыворотка и экссудат/сыворотка — 1,0, простата/сыворотка — 2,5, почки/сыворотка — 2, кость/ сыворотка — 0,9, желчь/сыворотка — 3,5, мышцы/сыворотка — 1,3, кожа/сыворотка — 1,1. У здоровых проникновение офлоксацина в СМЖ не превышает 45% содержания в крови, при гнойном менингите — до 28%, при лимфоцитарном — 44% (до 75%). В грудном молоке концентрация офлоксацина близка к концентрации в плазме крови.

Побочные эффекты (до 3%). Возможны аллергия и кожные реакции, связанные с пребыванием на солнце. В период лечения офлоксацином больные не должны подвергаться ультрафиолетовому облучению. Редко, но могут быть нарушения со стороны ЦНС (головные боли, головокружение, нарушения мышечной координации) и ЖКТ (редко — псевдомембранозный колит, поддающийся терапии ванкомицином).

Не исключено временное увеличение содержания ферментов печени и билирубина в сыворотке крови. Возможны боли в суставах, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия. В экспериментах на крысах высокие дозы офлоксацина оказывали повреждающее влияние на плод.

Противопоказания: гиперчувствительность к офлоксацину или другим хинолонам, возраст моложе 15 лет, беременность и кормление грудью. При заболеваниях, сопровождающихся судорожным синдромом, необходима достаточная противосудорожная терапия.

Формы выпуска. Таблетки без облатки по 100 и 200 мг, а также покрытые пленкой по 200 мг. Раствор для инфузий по 100 мл во флаконах (0,2 г активного препарата, в 1 мл — 2 мг офлоксацина). Окуфлокс — 0,3% р-р для применения в офтальмологии.

Дозы. В связи с высокой антибактериальной активностью и длительным периодом полувыведения офлоксацин назначают 2 раза/сут с 12-часовым интервалом. Принимают офлоксацин натощак, таблетку не жуют, а целиком глотают, запивая водой. В течение дня также рекомендуют обильное питье. Во время еды офлоксацин принимать не следует. Препарат не назначают более чем на 2 мес. При туберкулезе рекомендуют не менее 500 мг/сут на 2 приема.

Дети, беременность. Во время беременности и кормления, а также при лечении детей и подростков (до 15 лет) офлоксацин применять не рекомендуют. Безопасность препарата не доказана для лиц в возрасте до 18 лет.

Взаимодействие с другими препаратами

В отличие от других хинолонов, не снижает клиренс кофеина и только на 9-13% повышает концентрацию теофиллина в крови. Даже при внутривенном введении офлоксацина тяжелых токсических эффектов теофиллина зарегистрировано не было.

При одновременном приеме препарата с минеральными антацидами, железо- и цинксодержащими препаратами (в т.ч. мультивитаминами) эффективность офлоксацина снижается.

Применение офлоксацина одновременно с противодиабетическими средствами требует контроля за содержанием сахара (гипогликемическая реакция).

Есть данные об усилении антикоагулянтного эффекта варфарина и его производных.

Совместное применение офлоксацина с нестероидными противовоспалительными средствами может усиливать токсическое действие на ЦНС.

Одновременное назначение офлоксацина и рифампицина не рекомендовано.

Сочетанное применение пиразинамида с офлоксацином (таривидом) приводит к усилению бактерицидного действия последнего и целесообразно при полирезистентности.

Коммерческие синонимы: таривид (Hoechst; Jugoremedija), киролл (Amoun), заноцин (Ranbaxy), менефлокс (Mustafa Nevzat), окуфлокс (Allergan Inc.), офлоксацин (Wave International), синфлокс (Menon Pharma), флоксин (McNeil Pharmaceutical).

Ломефлоксацин

Ломефлоксацин — дифторированный фторхинолон, разработан фирмой Searle под названием Maxaquin (ломефлоксацина гидрохлорид). Первые публикации по нему появились в 1985 г. Суммарная эмпирическая формула C₁₇H₁₉F₂N₃O₃HCl, молекулярная масса 387,8.

Микробиология. В отношении микобактерии туберкулеза ломефлоксацин требует МИК 2 мкг/мл (изониазид 0,015), для бактерицидного действия — 8 мкг/мл (изониазид — 0,125). In vitro выраженный бактерицидный эффект ломефлоксацина в культуре легочной ткани, инфицированной микобактерией туберкулеза, наблюдали через 72 ч непрерывного воздействия.

Фармакодинамика. Ломефлоксацин ингибирует активность ДНК-гиразы. Подавление роста многих бактерий на 99% наблюдали через 2 ч после начала воздействия на них препаратом. Кроме того, ломефлоксацин блокирует развитие факторов вирулентности, таких как нуклеаза и а-токсин.

Фармакокинетика. Ломефлоксацин хорошо всасывается из ЖКТ (95-98%). После приема внутрь 100-800 мг препарата максимальная концентрация в крови здорового человека возникает через 44-98 мин и достигает 1,11-7,46 мкг/мл. Биодоступность ломефлоксацина при приеме внутрь приближается к 100%. Период его полувыведения составляет 7-8 ч, общий клиренс — 219-273 мл/мин. Скорость инактивации ломефлоксацина сравнима со скоростью ацетилирования изониазида.

Основной путь элиминации — почки, при нормальной функции выводящие с мочой около 65% принятого внутрь препарата в неизменном виде; с фекалиями выделяется около 9% препарата. 10-20% ломефлоксацина связывается с сывороточными белками, преимущественно с альбумином. Ломефлоксацин хорошо проникает в эритроциты, где его концентрация в 2 раза выше, чем в плазме.

Отношение концентрации препарата в тканях или жидкостях к содержанию в плазме крови для слизистой оболочки бронхов составляет 2-3, для альвеолярных макрофагов — 20, для сегментоядерных нейтрофилов — 4-8, для мочи — 125, для простаты — 2, для семенной жидкости — 1,1, для костной ткани — 0,7. Цирроз печени не влияет на скорость выведения ломефлоксацина. В то же время клиренс креатинина тесно коррелирует с клиренсом этого фторхинолона.

Области применения. Ломефлоксацин рекомендован в качестве 4-го или 5-го препарата в комплексном лечении туберкулеза, при наличии устойчивости (полирезистентности) к туберкулостатикам, а также при прогрессировании туберкулеза на фоне традиционного лечения. Применение ломефлоксацина по 400 мг 2 раза/сут в течение 28 дней в качестве 4-го или 5-го препарата приводило к положительной клинической, лабораторной и рентгенологической динамике у больных туберкулезом легких.

Побочные эффекты не превышают 10%. Чаще всего (3,9%) наблюдают нарушения со стороны ЖКТ в виде тошноты и диспепсии. Возможна фотосенсибилизация. Во время лечения и несколько дней после него необходимо запретить больным загорать даже в тени, за оконным стеклом или под искусственным источником ультрафиолетового облучения. При возникновении фотодерматита прием ломефлоксацина тотчас прекращают.

Отмечены нарушения со стороны ЦНС (2,3%) в виде головной боли, головокружения, в единичных случаях судороги; возможно повышение содержания АЛТ и ACT. Среди лиц, получавших ломефлоксацин, суперинфекция возникала не более чем в 3% случаев. У лиц пожилого возраста учащения побочных реакций отмечено не было. Канцерогенность и мутагенность в экспериментах на животных отмечали только при высоких дозах препарата, не применяемых в клинике.

Противопоказания. Ломефлоксацин противопоказан лицам с гиперчувствительностью к фторхинолонам. В экспериментах на молодых животных было отмечено повреждение хрящей опорных суставов (эрозия и другие признаки артропатии). Больной должен быть предупрежден о недопустимости физических нагрузок в период приема ломефлоксацина. Появление аллергических реакций после приема первой дозы — показание к отмене препарата.

Передозировка и отравления. Промывают желудок, проводят хорошую гидратацию и симптоматическую терапию. Диализ удаляет не более 3% препарата.

Формы выпуска. Таблетки, содержащие 400 мг активного вещества.

Дозы. Препарат назначают обычно 2 раза/сут. При пониженной кислотности желудка целесообразно запивать таблетки кислыми растворами. Приемы препарата и пищи никак между собой не связаны. При нарушениях функции печени (но сохранении функции почек) дозу не меняют. Во фтизиатрии есть опыт применения ломефлоксацина в течение 1-3 мес. по 400мг 2 раза/сут. Доза для взрослых и детей старше 15 лет при туберкулезе составляет 800 мг/сут на 2 приема в течение первого месяца, затем по 400мг 1 раз/день.

Дети, беременность. При беременности и кормлении грудью, а также детям и молодым людям до 15-18 лет ломефлоксацин противопоказан. Данных о проникновении ломефлоксацина в грудное молоко в литературе нет. В экспериментах на животных высокие дозы ломефлоксацина оказывали повреждающее действие на плод.

Взаимодействие с другими препаратами

Сочетание ломефлоксацина ср-лактамными антибиотиками сопровождается синергизмом в плане антибактериального эффекта, у некоторых бактерий происходит блокирование синтеза р-лактамазы.

Применение ломефлоксацина вместе с метронидазолом аддитивно и синергидно в отношении большинства анаэробов.

Ломефлоксацин не рекомендуют назначать вместе с рифампицином.

Совместное назначение ломефлоксацина с пиразинамидом усиливает туберкулостатический эффект.

Ломефлоксацин минимально тормозит выведение теофиллина и кофеина в сравнении с другими хинолонами.

Применение ломефлоксацина вместе с антацидами, содержащими магний и алюминий, замедляет и уменьшает всасывание антибиотика. В то же время прием антацида маалокса более чем за 2 ч до применения ломефлоксацина не снижает терапевтической концентрации антибиотика в крови ниже минимально значимой,

Пробенецид замедляет выведение ломефлоксацина.

Коммерческие синонимы: ломадей (Dr.Reddy's Laboratories), максаквин (Searle).

Цефалоспорины

Цефалоспорины считают перспективными в комплексном лечении туберкулеза. In vitro установлена противотуберкулезная активность цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтизоксим, цефтазидим, цефоперазон, цефменоксим, латамоксеф, цефиксим, цефетамет, цефподоксим). В клинике была показана эффективность сочетания цефотаксима с изониазидом и рифампицином, особенно на ранних стадиях лечения.

Цефалоспорины в комбинации с туберкулостатиками применяют только для лечения неспецифической легочной патологии, возникшей на фоне туберкулеза. Такие препараты, как зиннат и верцеф, переносились хорошо и приводили к ремиссии ХНЗЛ в течение 10 дней лечения.

Отмечено, что включение в химиотерапию цефалоспорина лоризона снижает частоту развития полирезистентности к туберкулостатикам.

Макролиды

Макролиды — препараты, обладающие антибактериальной активностью, изученной при различных микобактериозах. Однако при исследованиях in vitro была доказана зависимость эффекта макролидов от рН — эти препараты эффективны только в нейтральной и щелочной средах. Их влияние на микобактерии наиболее вероятно внутри макрофага, но в очаге туберкулезного воспаления, вызванного М. tuberculosis, их действие должно быть слабее. В то же время доказана способность кларитромицина к синергизму при лечении изониазидом и рифампином.

Среди макролидов наиболее безопасен ровамицин (спирамицин). Однако он может быть рекомендован только для лечения сопутствующей инфекции у больных туберкулезом, поскольку практически не взаимодействует с другими препаратами, не имеет перекрестной устойчивости с антибиотиками других групп, не вызывает аллергии у больных, не переносящих пенициллины и цефалоспорины. Обычная дозировка ровамицина 3 млн ЕД 2-3 раза/день в течение 5-10 дней.

Это единственный макролид, применение которого допустимо при беременности, также он не взаимодействует с другими препаратами. Мы располагаем собственным опытом применения ровамицина как в виде внутривенных инъекций, так и в виде таблеток при возникновении пневмоний у больных туберкулезом. Неспецифический процесс был купирован без каких-либо побочных эффектов в течение 7-10 дней.

Кларитромицин (фромилид, клацид) рекомендован для лечения бактериемии, вызванной М. avium у больных СПИДом в дозе 1 г 2 раза/сут в течение 6 мес. и более. Даже монотерапия кларитромицином прекращала бацилловыделение у большинства больных с инфекцией, вызванной М. avium, на фоне СПИДа и без него. Клинические исследования показали аналогичный эффект рокситромицина (рулида) и азитромицина (сумамеда). Быстро растущие микобактерии (M.fortuitum, M. chelonae) чувствительны к эритромицину и кларитромицину.