Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (дефицит ПНФ)

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (далее — дефицит ПНФ) — это заболевание, относящееся к классу тяжелых комбинированных иммунодефицитов.

Заболевание характеризуется интенсивным дефицитом Т-клеток, задержкой развития и рецидивирующими, затяжными инфекциями на фоне прогрессирующих неврологических нарушений и аутоиммунных осложнений.

• Дефицит аденозиндезаминазы (дефицит АДА) и дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (дефицит ПНФ), их проявление и различи
• Причины дефицита пуриннуклеозидфосфорилазы
• Симптомы дефицита пуриннуклеозидфосфорилазы
• Методы лечения дефицита пуриннуклеозидфосфорилазы

Ранняя диагностика и ранняя пересадка костного мозга в качестве одного из наиболее эффективных видов лечения дефицита ПНФ имеет решающее значение для минимизации последующих психомоторных осложнений и обеспечения нормального функционирования всех пациентов с данным заболеванием.

Дефицит аденозиндезаминазы (дефицит АДА) и дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (дефицит ПНФ), их проявление и различия

Существует два типа генетических дефектов, связанных с пуриновой реутилизацией и вызывающих иммунодефициты. К ним относится:

• дефицит аденозиндезаминазы (дефицит АДА, или недостаточность АДА);
• дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (дефицит ПНФ).

Оба дефицита принадлежат к категории аутосомно-рецессивных расстройств и вызывают накопление токсических метаболитов в клетках организма, в особенности в лимфоцитах. При дефиците АДА токсические метаболиты блокируют Т-клетки, В-клетки и естественные клетки-киллеры, в то время как при дефиците ПНФ метаболиты интенсивно разрушают Т-клетки. Это вызывает нарушение функции Т-клеток и их дисфункцию различной степени.

Это заболевание вызывает задержку в развитии и прогрессирующие неврологические симптомы, которые тяжело поддаются лечению, например, умственную отсталость и мышечную спастичность. Такие проявления заболевания наблюдаются у 67% больных. Кроме того, повышается риск развития аутоиммунных заболеваний, например:

• аутоиммунной гемолитической анемии;
• тромбоцитопении;
• иммунной нейтропении;
• тиреоидита;
• системной волчанки.

Развивается глубокая Т-лимфопения, количество В-клеток и клеток-киллеров становится переменным. Уровень сывороточных иммуноглобулинов является нормальным или близким к норме, однако выработка и количество специфических антител нарушается.

Причины дефицита пуриннуклеозидфосфорилазы

Дефицит ПНФ является нарушением процесса пуриновой реутилизации, в ходе которой инозин и гуанозин превращаются в гипоксантин. Около 20% всех иммунодефицитов вызваны дефицитом АДА, примерно столько же — дефицитом пуриннуклеозидфосфорилазы.

В обоих типах нарушений дефицит ферментов приводит к накоплению метаболитов, которые являются токсичными для лимфоцитов.

Токсины собираются в лимфоидной ткани, что приводит к различным неприятным симптомам, одним из которых являются отеки конечностей и лица. Дезокси-ГТФ ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая необходима для синтеза дезоксинуклеотидов. Пуриновые тимоциты уничтожаются из-за повышенных уровней аАТФ и дГТФ. В конечном итоге в митохондриях накапливается дГТФ, чувствительность Т-клеток повышается, митохондрии повреждаются, и Т-клетки разрушаются из-за апоптоза.

Причина дефицита пуриннуклеозидфосфорилазы — наследование дефектного гена. Дети, являющиеся носителями данного дефекта, как правило, с рождения медленнее развиваются.Данный вид иммунодефицита проявляется либо в первые месяцы после рождения, либо позднее, в младшем дошкольном возрасте.

Факторы, способствующие развитию заболевания у будущего ребенка:

• употребление наркотиков до и во время беременности;
• алкогольная зависимость матери;
• проживание в экологически неблагоприятных районах;
• употребление лекарственных препаратов, обладающих токсическими свойствами;
• облучение, воздействие радиации.

При врожденном иммунодефиците проявление заболевания является неизбежным. Можно отсрочить его появление или уменьшить симптомы, соблюдая необходимый режим и придерживаясь рекомендованной схемы лечения.

Симптомы дефицита пуриннуклеозидфосфорилазы

У большинства пациентов с дефицитом пуриннуклеозидфосфорилазы в анамнезе есть рецидивирующие острые бактериальные, грибковые, микобактериальные и протозойные инфекции.

Основные симптомы дефицита пуриннуклеозидфосфорилазы это:

• кандидоз полости рта;
• пневмоцистная пневмония;
• кашель, хрипы;
• воспалительные процессы в горле, легких;
• глазные и ушные инфекции;
• грибковые поражения ногтей, половых органов;
• задержка умственного развития;
• заторможенное физическое развитие;
• плохой набор веса и плохой рост у младенцев;
• подверженность острым инфекциям: оспе, кори, коклюшу, пневмонии.

Неврологические симптомы при дефиците пуриннуклеозидфосфорилазы таковы:

• ухудшение качества сна;
• плаксивость и нервозность;
• отказ младенцев от груди;
• рвота;
• повышенная возбудимость;
• прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия;
• атаксия;
• тремор конечностей;
• гипертония;
• умственная отсталость различной степени (можно определить по мере взросления ребенка);
• двигательные нарушения;
• нарушения координации;
• позднее удержание головы младенцем;
• отказ ползать и ходить;
• малый вес для определенного возраста;
• различные психомоторные нарушения (ребенок не удерживает взгляд на предмете перед собой, не поворачивается на звук и собственное имя и т.д.)

Возможные аутоиммунные расстройства при дефиците пуриннуклеозидфосфорилазы это:

• гемолитическая анемия;
• аутоиммунная нейтропения;
• волчанка;
• тиреоидит;
• центральный нервный васкулит;
• лимфомы и лимфосаркомы.

Методы лечения дефицита пуриннуклеозидфосфорилазы

Руководством по диагностике и лечению первичных иммунодефицитов приводятся следующие рекомендации по лечению дефицита пуриннуклеозидфосфорилазы:

1. Пересадка костного мозга.
2. Соблюдение препаративного режима.
3. Фермент-заместительная терапия.
4. Генная терапия.
5. Поддерживающая терапия.

Пересадка костного мозга проводится при наличии соответствующего донора. При отсутствии родственных доноров может использоваться трансплантационный материал от неродственных доноров. Данный метод лечения позволяет добиться частичного или полного (в случае ремиссии) восстановления иммунитета.

Препараты, которые применяют для поддержания состояния больного: бусульфан, циклофосфамид, антитимоцитарный глобулин, флударабин, алемтузумаб, метилпреднизолон, кортикостероиды, флуконазол.

Препаративный режим заключается в подготовке наиболее эффективной комбинации препаратов для лечения, определения доз и количества приемов лекарств в сутки.

Фермент-заместительная терапия должна длиться не менее 6 месяцев, за это время медики смогут понаблюдать за состоянием больного после операции, определить ответ на лечение.

Генная терапия: это использование аутологичных стволовых клеток для лечения.

Паллиативная, или поддерживающая, терапия предусматривает нахождение больных в специализированных помещениях, оборудованных системами фильтрации воздуха. Противопоказаны живые вирусные вакцины.