Пропафенон (Propafenone)

Клинико-фармакологическая форма - пропафенон

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения 3,5 мг/мл.

Описание препарата Пропафенон (Propafenone)

Прозрачный бесцветный раствор.

Состав

Одна ампула с 10 мл раствора для внутривенного введения содержит:

Действующее вещество: пропафенона гидрохлорид 35,000 мг.

Вспомогательные вещества: декстрозы моногидрат, пропиленгликоль, хлористоводородная кислота, вода для инъекций.

Показания к применению

- Наджелудочковые и желудочковые экстрасистолии;

- Пароксизмальные нарушения ритма (наджелудочковые - мерцание и трепетание предсердий, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта);

- Предсердно-желудочковая re-entry тахикардия;

- Устойчивая мономорфная желудочковая тахикардия.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к пропафенону и любым другим компонентам препарата;

- Синдром Бругада (см. раздел "Особые указания");

- Инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 3 месяцев;

- Значительные органические изменения миокарда, такие как рефрактерная хроническая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 35 %;

- Кардиогенный шок, за исключением аритмического шока;

- Выраженная брадикардия;

- Синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, нарушения внутрипредсердной проводимости; атриовентрикулярная блокада П-Ш степени, блокада ножек пучка Гиса, бифасцикулярная блокада или дистальная блокада (у пациентов без электрокардиостимулятора);

- Выраженная артериальная гипотензия;

- Тяжелые формы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ);

- Одновременное применение ритонавира;

- Выраженные нарушения водно-электролитного баланса;

- Миастения гравис;

- Синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит глюкозу);

- Период грудного вскармливания;

- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Побочные реакции представлены по системам органов и частоте встречаемости согласно классификации ВОЗ: очень часто (?1/10); часто (от ?1/100 до <1/10); нечасто (от ?1/1000 до <1/100); редко (от ?1/10000 до<1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны органов крови и лимфатической системы:

нечасто: тромбоцитопения;

частота неизвестна: лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, увеличение времени кровотечения, проявление антинуклеарных антител.

Нарушения со стороны иммунной системы:

частота неизвестна: аллергические реакции, реакции гиперчувствительности (проявляющиеся холестазом, патологическими изменениями крови, кожной сыпи).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечасто: снижение аппетита.

Нарушения психики:

часто: тревога, нарушения сна;

нечасто: кошмарные сновидения;

частота неизвестна: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто: головокружение (за исключением вертиго);

часто: головная боль, изменение вкуса;

нечасто: обморок, нарушение координации движений, парестезия;

частота неизвестна: судороги, экстрапирамидные симптомы, беспокойство.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто: нечеткость зрения;

частота неизвестна: диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто: нарушение сердечной проводимости (в т.ч. синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада, внутрижелудочковая блокада), ощущение сердцебиения; часто: синусовая брадикардия, брадикардия, тахикардия, трепетание предсердий, боль в груди;

нечасто: желудочковая тахикардия, аритмия¹, выраженное снижение АД;

частота неизвестна: фибрилляция желудочков, сердечная недостаточность, в том числе ухудшение течения сердечной недостаточности, снижение частоты сердечных сокращений, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка;

частота неизвестна: бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: боль в животе, тошнота, рвота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, диарея;

нечасто: вздутие живота, метеоризм;

частота неизвестна: отрыжка, горечь во рту, желудочно-кишечные заболевания, позывы на рвоту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: нарушения функции печени (в том числе повышение активности "печеночных" трансаминаз: повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы), ACT (аспартатаминотрансферазы), гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы;

частота неизвестна: гепатоцеллюлярные нарушения, холестаз, гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто: крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, эритема (покраснение кожи); частота неизвестна: геморрагические кожные высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна: волчаночно-подобный синдром.

Нарушения со стороны мочеполовой системы:

нечасто: эректильная дисфункция;

частота неизвестна: обратимая олигоспермия (возвращается к норме после отмены препарата).

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто: боль в грудной клетке, слабость, повышенная утомляемость, лихорадка; частота неизвестна: повышенное потоотделение.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

¹Прием препарата Пропафенон может быть связан с проаритмическими эффектами, которые проявляются увеличением частоты сердечных сокращений (тахикардия) или фибрилляцией желудочков. Некоторые из этих аритмий могут быть жизнеугрожающими и могут потребовать проведения реанимационных мероприятий для предотвращения потенциального леталього исхода.

Дозировка, как принимать Пропафенон (Propafenone)

Внутривенно.

Режим дозирования устанавливается индивидуально и корректируется врачом.

Рекомендуется начинать лечение в условиях стационара, предварительно отменив все антиаритмические средства, под контролем АД, ЧСС и ЭКГ (оценки ширины комплекса QRS, интервала QT и интервала PQ).

У пожилых пациентов с массой тела менее 70 кг, применение препарата начинают с более низких доз, постепенно увеличивая дозу.

Внутривенное струйное введение

Однократная доза составляет 0,5-1 мг/кг массы тела. В случае необходимости у отдельных пациентов доза может быть увеличена до 2 мг/кг массы тела.

Препарат вводят внутривенно струйно медленно в течение 3-5 минут. При необходимости дозу препарата можно ввести повторно. Интервал между повторными введениями должен составлять не менее 90-120 минут.

Если на фоне введения отмечено расширение комплекса QRS или удлинение интервала QT более чем на 20 % по сравнению с исходными значениями, либо удлинение интервала PQ более чем на 50 %, введение препарата Пропафенон следует немедленно прекратить. Кратковременная внутривенная инфузия

При введении путем кратковременной внутривенной инфузии препарат Пропафенон следует вводить в течение 1-3 часов со скоростью 0,5-1,0 мг/мин.

Продолжительная внутривенная инфузия

При введении путем продолжительной внутривенной инфузии максимальная суточная доза пропафенона составляет 560 мг.

Продолжительную инфузию назначают внутривенно капельно через 3-5 мин после внутривенного введения.

При тяжелой аритмии применяют кратковременные или продолжительные инфузии Пропафенона в 5 % растворе декстрозы (глюкозы) или в растворе фруктозы (левулезы). Нельзя смешивать с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Если на фоне внутривенной инфузии отмечено расширение комплекса QRS или удлинение интервала QT более чем на 20 % по сравнению с исходными значениями, либо удлинение интервала PQ более чем на 50 %, инфузию препарата Пропафенон следует немедленно прекратить.

Применение в особых группах пациентов

Пожилой возраст

У пожилых пациентов, пациентов со значительными нарушениями сократительной функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка менее 35%) или у пожилых пациентов с органическими поражениями миокарда, лечение следует начинать постепенно, с крайней осторожностью, незначительно увеличивая дозы препарата в процессе титрования. Любое увеличение дозы препарата Пропафенон у таких пациентов следует осуществлять не ранее, чем через 5-8 дней применения препарата в более низкой дозе.

Нарушения функции печени и почек

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек может произойти кумуляция действующего вещества в организме даже при применении обычных терапевтических доз. У таких пациентов титрование дозы пропафенона следует осуществлять только при тщательном контроле ЭКГ и мониторинге концентраций пропафенона в плазме крови.

Влияние на беременность

Беременность

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Применение пропафенона во время беременности, особенно в первом триместре, возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Пропафенон проникает через плацентарный барьер. Концентрация пропафенона в пуповине составляет 30 % от его концентрации в крови матери.

Период грудного вскармливания

Контролируемых исследований выделения пропафенона с грудным молоком не проводилось. Однако имеются ограниченные данные о том, что пропафенон может выделяться в грудное молоко. При необходимости применения препарата Пропафенон в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Управление транспортом

Нечеткость зрения, головокружение, повышенная утомляемость и постуральная артериальная гипотензия могут нарушить скорость реакций пациента и способность управлять транспортом и работать с механизмами. Поэтому в период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами, механизмами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дополнительные указания при приеме Пропафенон

Учитывая вероятное проаритмогенное воздействие, препарат следует применять только по назначению и под контролем врача. Лечение рекомендуется начинать в условиях стационара, поскольку повышен риск аритмогенного действия, связанного с применением пропафенона.

Применение пропафенона должно проводиться под контролем водно-электролитного баланса крови (особенно содержания калия) и ЭКГ. Мониторирование ЭКГ необходимо в течение всего курса лечения, и особенно в начале терапии. В случае появления изменений ЭКГ, например, расширение комплекса QRS или удлинение интервала QT больше чем на 25 % или PR интервала больше чем на 50 % или интервала QT свыше 500 мсек или увеличение частоты и тяжести аритмий сердца, необходимо решить вопрос о целесообразности продолжения лечения.

Если в ходе терапии проявятся синоатриальная блокада или атриовентрикулярная блокада П-Ш степени, или частая экстрасистолия, лечение необходимо прекратить.

Как и при применении других анти аритмических средств класса IC, у пациентов со значительными органическими изменениями миокарда при приеме пропафенона могут возникать серьезные побочные эффекты (см. раздел "Противопоказания").

У пожилых пациентов и у пациентов со значительными нарушениями функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка <35 %) или с органическими изменениями миокарда, лечение следует начинать постепенно, с особой осторожностью и дозы увеличивать постепенно. То же относится и к поддерживающей терапии. Любое увеличение дозы, которое может потребоваться, следует осуществлять не ранее, чем через 5-8 дней применения препарата в более низкой дозе.

У пожилых пациентов или больных с органическими изменениями миокарда дозу препарата следует титровать с большой осторожностью.

При лечении пароксизмальной фибрилляции предсердий возможна конверсия в трепетание предсердий с проведением на желудочки 2:1 или 1:1 и очень высокой частотой сокращения желудочков (>180 ударов в минуту).

Лечение препаратом Пропафенон может повлиять на порог чувствительности и частотный порог искусственных водителей ритма. Поэтому электрокардиостимуляторы необходимо проверять и при необходимости перепрограммировать, поскольку препарат может повлиять на порог чувствительности и частотный порог искусственного водителя ритма. У пациентов с искусственным водителем ритма следует применять препарат особенно осторожно.

Прием пропафенона может выявить бессимптомное течение синдрома Бругада и вызвать бругадоподобные изменения на ЭКГ. Поэтому после начала терапии пропафеноном следует провести электрокардиографическое обследование, чтобы исключить наличие синдрома Бругада и бругадоподобных изменений на ЭКГ.

Предполагается, что слабый отрицательный инотропный эффект пропафенона имеет значение у пациентов с предрасположенностью к сердечной недостаточности.

При применении пропафенона следует периодически определять активность "печеночных" трансаминаз. У пациентов с недостаточностью функции печени биодоступность пропафенона возрастает на 70 %. У таких пациентов рекомендуется снизить дозу и проводить регулярный контроль лабораторных параметров.

За пациентами, получающими долгосрочное лечение антикоагулянтами и гипогликемическими препаратами, необходимо вести тщательное как клиническое, так и лабораторное наблюдение.

Препарат содержит декстрозы моногидрат, в связи с чем его применение противопоказано пациентам с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Нарушения функции почек и/или печени, пациенты с установленным электрокардиостимулятором (искусственным водителем ритма сердца), пожилой возраст, обструктивные заболевания легких, в т.ч. бронхиальная астма, нарушения водно­электролитного баланса, артериальная гипотензия, одновременное применение с другими антиаритмическими средствами; беременность.

Передозировка

Симптомы

Со стороны сердца

Последствия передозировки пропафенона проявляются такими нарушениями как удлинение интервала PQ, расширение комплекса QRS, брадикардия, нарушения внутрижелудочковой проводимости подавление автоматизма синусового узла, синоатриальная блокада, AV-блокада, желудочковая тахикардия (в т.ч. полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт"), трепетание желудочков, фибрилляция желудочков, асистолия. Снижение сократимости (отрицательный инотропный эффект) может привести к выраженному снижению артериального давления, которое в тяжелых случаях может вызвать коллапс.

Экстракардиалъные симптомы

Часто наблюдаются головная боль, головокружение, тремор, нечеткость зрения, тошнота, рвота, запор и сухость слизистой оболочки полости рта. Могут наблюдаться экстрапирамидные расстройства, спутанность сознания, делирий, мидриаз, отек легких. В очень редких случаях сообщалось о судорогах в результате передозировки. При тяжелом отравлении возможны клонико-тонические судороги, парестезия, сонливость, кома и остановка дыхания. Сообщалось о случае летального исхода.

Лечение

Помимо проведения общих неотложных мероприятий, необходимо контролировать жизненно важные показатели в палате интенсивной терапии и корректировать их в случае необходимости.

Для контроля сердечного ритма и артериального давления эффективными мероприятиями являются соответственно дефибрилляция, а также инфузии дофамина. Судороги купируют внутривенным введением диазепама.

Могут потребоваться общие реанимационные мероприятия, такие как искусственная вентиляция легких и непрямой массаж сердца.

Поскольку пропафенон имеет большой объем распределения и высокую степень связывания с белками плазмы крови (более 95 %), гемодиализ и гемоперфузия неэффективны.

Как хранить препарат

В защищенном от света месте, при температуре от 15 до 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

Первичная упаковка: по 10 мл препарата в бесцветные стеклянные ампулы с белой полосой на месте разлома.

Вторичная упаковка: по 5 ампул упаковывают в контурную ячейковую упаковку. 2 контурные ячейковые упаковки (10 ампул) вместе с инструкцие

Информация для врачей о препарате Пропафенон

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Пропафенон - это антиаритмический препарат, обладающий мембраностабилизирующими свойствами, свойствами блокатора натриевых каналов (класс IC) и слабо выраженной бета-адреноблокирующей активностью (класс II). Пропафенон также обладает местным анестезирующим действием.

Уменьшает максимальную скорость деполяризации фазы 0 потенциала действия и его амплитуду в волокнах Пуркинье и сократительных волокнах желудочков, угнетает автоматизм. Замедляет проведение по волокнам Пуркинье. Удлиняет время проведения по синоатриальному (SA) узлу и предсердиям. Не влияет или незначительно увеличивает корректированное время восстановления функции синусового узла при программируемой электрической стимуляции.

Увеличивает эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла, угнетает проведение по дополнительным путям в ретроградном и антеградном направлениях, повышает порог стимуляции желудочков.

Электрофизиологические эффекты более выражены в ишемизированном, чем в нормальном миокарде. Оказывает отрицательное инотропное действие, которое обычно проявляется при снижении фракции выброса левого желудочка ниже 40 %.

Фармакокинетика

Фармакокинетика пропафенона имеет значительную индивидуальную вариабельность, что обусловлено, главным образом, эффектом "первичного прохождения" через печень, а также нелинейностью фармакокинетики при экстенсивном метаболизме.

Распределение

Пропафенон быстро распределяется в организме. Объем распределения в равновесном состоянии составляет от 1,9 до 3,0 л/кг. Связь с белками плазмы крови и внутренних органов составляет 85-97 %. Степень связывания пропафенона с белками плазмы крови зависит от концентрации и снижается с 97,3 % при введении дозы 0,25 нг/мл до 91,3 % при введении дозы 100 нг/мл.

Проникновение через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкое. Концентрация пропафенона в пупочном канатике составляет 30 % от его концентрации в крови матери.

Метаболизм

Описаны 11 метаболитов пропафенона, из них два фармакологически активны: 5- гидроксипропафенон и N-депропилпропафенон (норпропафенон).

Существует два генетически обусловленных типа метаболизма пропафенона. Более чем у 90 % пациентов пропафенон быстро и значительно метаболизируется, период полувыведения (Т_1/2) составляет от 2 до 10 ч. (так называемые "быстрые метаболизаторы"). У таких пациентов пропафенон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов - 5-гидроксипропафенон с помощью изофермента CYP2D6 и N- депропилпропафенон (норпропафенон) с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP1А2.

Менее чем у 10% пациентов пропафенон метаболизируется медленнее, поскольку 5- гидроксипропафенон не образуется или образуется в незначительных количествах (так называемые "медленные метаболизаторы"). При этом типе метаболизма период полу выведения составляет от 10 до 32 ч.

При "быстром" метаболизме с циклом насыщаемого гидроксилирования с помощью изофермента CYP2D6 фармакокинетика пропафенона нелинейная, а при "медленном" метаболизме - линейная.

Выведение

Клиренс пропафенона составляет от 0,67 до 0,81 л/ч/кг. Пропафенон выводится почками - 38 % в виде метаболитов (менее 1 % в неизмененном виде), через кишечник с желчью - 53 % (в виде глюкуронидов и сульфатов метаболитов и неизмененного пропафенона). При печеночной недостаточности выведение снижается.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек содержание пропафенона сильно варьировало и существенно не отличалось от такового у здоровых пациентов молодого возраста. Содержание 5-гидроксипропафенона было примерно сходным, однако содержание глюкуронидов пропафенона было в два раза выше.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек содержание пропафенона и 5- гидроксипропафенона было сходным по сравнению со здоровыми добровольцами, однако наблюдалась кумуляция метаболитов глюкуронида. При нарушении функции почек пропафенон следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени при приеме внутрь повышается биодоступность (на 70%) и увеличивается Т_1/2. При нарушениях функции печени необходима корректировка дозы пропафенона.

Взаимодействие с другими веществами

Фармакодинамическое взаимодействие

При одновременном применении пропафенона с лекарственными средствами, которые урежают ЧСС, угнетают синоатриальный и атриовентрикулярный узлы и обладают отрицательным инотропным действием (снижают сократимость миокарда), увеличивается риск развития побочных эффектов пропафенона.

Бета-адреноблокаторы

При одновременном применении пропафенона с бета-адреноблокаторами возможно усиление антиаритмического действия, но увеличивается риск развития побочных эффектов пропафенона.

Амиодарон

Сочетанная терапия амиодароном и пропафеноном может вызвать нарушение проводимости и реполяризации, а так же сопровождаться проаритмогенным эффектом (риск развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт"). В случае совместного применения может потребоваться корректировка дозы обоих препаратов.

Прочее

Лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном приеме с пропафеноном повышается концентрация в плазме крови пропранолола, метопролола, дигоксина (нарастает риск развития гликозидной интоксикации), циклоспорина, теофиллина, дезипрамина. При необходимости, в случае выявления симптомов передозировки, дозы этих препаратов следует уменьшать.

Непрямые антикоагулянты.

Необходимо контролировать состояние свертывающей системы крови у пациентов, одновременно получающих непрямые антикоагулянты (фенпрокумон, варфарин), поскольку пропафенон может усилить фармакологическое действие этих препаратов и вызвать удлинение протромбинового времени. При необходимости совместного применения дозы этих препаратов следует уменьшать.

Индукторы изофермента CYP3A4

Применение пропафенона в сочетании с фенобарбиталом и/или рифампицином может уменьшить антиаритмическую эффективность пропафенона гидрохлорида. Следует контролировать ответ на терапию в случае присоединения пропафенона к длительной терапии фенобарбиталом.

Ингибиторы изоферментов CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4

Препараты, которые ингибируют изоферменты CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 (например, циметидин, хинидин, кетоконазол, трописетрон, доласетрон, мизоластин, эритромицин и грейпфрутовый сок) замедляют метаболизм и могут вызвать повышение концентрации пропафенона в плазме крови. При одновременном применении пропафенона с мизоластином, ритонавиром, трициклическими антидепрессантами или нейролептиками повышается риск развития аритмий. В случае одновременного применения пропафенона с ингибиторами этих изоферментов, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. В случае необходимости дозу пропафенона следует корректировать. Венлафаксин

Применение пропафенона в сочетании с венлафаксином (метаболизируется с участием изофермента CYP2D6) может привести к повышению концентрации венлафаксина. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

При совместном применении пропафенона и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (таких как флуоксетин или пароксетин) может происходить повышение концентрации пропафенона в плазме крови. При одновременном применении пропафенона гидрохлорида и флуоксетина у "быстрых" метаболизаторов повышается С_max S-пропафенона на 39 % и AUC на 50 %, а С_mяхR-пропафенона на 71 % и AUC на 50 %. Поэтому более низкие дозы пропафенона могут быть достаточны для достижения желаемого терапевтического ответа. Повышение уровня пропафенона в плазме может возникнуть при одновременном применении с пароксетином, поэтому следует снизить дозу пропафенона.

Местные анестетики

При одновременном применении пропафенона с местными анестетиками возможно усиление эффекта пропафенона. Хотя изменений фармакокинетики пропафенона и лидокаина не отмечалось при их совместном применении, сообщалось о повышенном риске развития побочных эффектов лидокаина со стороны центральной нервной системы. Ритонавир

Одновременное применение пропафенона гидрохлорида и ритонавира в дозе 800 - 1200 мг/сутки противопоказано в связи с потенциальным повышением концентрации в плазме крови.