Флуконазол (Fluconazole)

Клинико-фармакологическая форма - флуконазол

Форма выпуска

Описание препарата Флуконазол (Fluconazole)

Капсулы 50 мг: желатиновые капсулы №2: крышечка оранжевого цвета, корпус - белого цвета.

Капсулы 150 мг: желатиновые капсулы №0: крышечка красно-оранжевого цвета, корпус - белого цвета.

Содержимое капсул: гомогенный порошок от белого до почти белого цвета.

Состав

1 капсула 50 мг содержит действую- щее вещество флуконазол - 50,0 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат - 132,314 мг, крахмал прежелатинизированный - 35,200 мг, диоксид кремния коллоидный, без­водный - 1,100 мг, магния стеарат - 1,100 мг, натрия лаурилсульфат - 0,286 мг; оболочка капсулы: диоксид титана Е-171 - 2,3783 мг, краситель Сансет желтый Е-110 - 0,2783 мг, желатин - до 63 мг.

1 капсула 150 мг содержит действую- щее вещество флуконазол - 150,0 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат - 183,138 мг, крахмал прежелатинизированный - 64,320 мг, диоксид кремния коллоидный, безводный - 2,010 мг, магния стеарат - 2,010 мг, натрия лаурилсульфат - 0,522 мг; оболочка капсулы: диоксид титана Е-171 - 3,8800 мг, краситель Сансет желтый Е-110 - 0,3186 мг, краситель Понсо-4Я Е-124 - 0,1078 мг, желатин - до 97 мг

Показания к применению

-криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т. ч. у больных СПИДом, при транс­плантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;

-генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачествен­ными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходя­щих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии дру­гих факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;

-кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (в т.ч. атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива оро­фарингеального кандидоза у больных^СПИДом;

-генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидиви­рующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов ваги­нального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

-профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразо­ваниями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цито- статиками или лучевой терапии;

-микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный (разно­цветный) лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;

-глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, спо­ротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом

Противопоказания к применению

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, изменения вкуса, боль в животе, рвота, тошнота, диарея, метеоризм,, редко - нарушение функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности аланина- минотрансфераз, аспартатаминотрансфераз, повышение активности щелочной фосфатазы, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. тяжелое.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, чрезмерная утом­ляемость, редко - судороги.

Со стороны органов кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения (крово­течения, петехии), нейтропения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, редко - мультиформная экссудативная эрите­ма (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапив­ница, зуд кожи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интер­вала Q-T, мерцание/трепетание желудочков.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Дозировка, как принимать Флуконазол (Fluconazole)

Внутрь.

Взрослым и детям старше 15 лет (массой тела более 50 кг) при криптококковом ме­нингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назна­чают 400 мг (8 капсул по 50 мг), а затем продолжают лечение в дозе 200 мг (4 капсулы по 50 мг) - 400 мг (8 капсул по 50 мг) 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при крипто­кокковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологи­ческим исследованием; при криптококковом менингите курс лечения должен быть не ме­нее 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, по­сле завершения полного курса первичной терапии, флуконазол назначают в дозе 200 мг (4 капсулы по 50 мг) в сутки в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях в первые сутки доза составляет 400 мг (8 капсул по 50 мг), а затем - по 200 мг (4 капсулы по 50 мг) в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза препа­рата может быть увеличена до 400 мг (8 капсул по 50 мг) в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 150 мг 1 раз/сут; продолжительность лечения - 7-14 дней. При необходимости, у больных с выра­женным снижением иммунитета лечёцие может быть более длительным.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии - по 150 мг 1 раз в неделю.

При атрофическом пероральном кандидозе, связанном с ношением зубных проте­зов, - 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими ле­карственными средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, канди­дозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 150 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть ис­пользован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают внутрь однократно в дозе 150 мг в сутки.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза - 50-400 мг 1 раз в сутки в зави­симости от степени риска развития грибковой инфекции. Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными новообразованиями рекомендуемая доза флуконазола со­ставляет 150-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфек­ции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая до­за - 400 мг/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления ней- тропении; после повышения числа нейтрофилов более 1 тыс./мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области, и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки, ре­жим дозирования зависит от клинического и микологического эффекта. Длительность те­рапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребо­ваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае - 300 мг (2 капсулы по 150 мг)1 раз в неделю в течение 2 нед, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг; альтернативной схе­мой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицирован- ного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес. и 6-12 мес. соответственно.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200 мг (4 капсулы по 50 мг) - 400 мг (8 капсул по 50 мг) в сутки в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 мес. при кокцидиоидомикозе; 2-17 мес. при паракокцидиоидомикозе; 1-16 мес. при споротрихозе и 3-17 мес. при гистоплазмозе.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых, т.е. не более 400 мг в сутки. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

рименение капсул Флуконазола по 50 мг у детей с 4 до 15 лет

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следу­ет придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недос­таточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скоррек­тировать, как указано ниже.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При хронической почечной недостаточности первоначально вводится "ударная" доза 50-400 мг. Если кли­ренс креатинина (КК) составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется 50% от рекомен­дуемой дозы или обычную дозу 1 раз в 2 дня.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек.

Пациентам с нарушенной функцией почек флуконазол вводят по следующей схеме:

Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после ка­ждого сеанса гемодиализа.

Влияние на беременность

Применение препарата у беременных - нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, когда потенциальная польза от примене­ния флуконазола для матери значительно превышает риск для плода.

Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период лактации - противопоказано.

Дополнительные указания при приеме Флуконазол

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремис­сии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функций почек и печени следует прекратить при­ем препарата.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими измене­ниями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными со­путствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности те­рапии, пола, и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клиниче­ских признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при примене­нии многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой ин­фекцией развивается сыпь, и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р 450.

: печеночная и/или почечная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазив- ными/системными грибковыми инфекциями, одновременный прием терфенадина и флу­коназола в дозе менее 400 мг/сут, одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, алкоголизм, потенциально проаритмогенные состояния у пациен­тов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии), беременность.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое: промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%.

Как хранить препарат

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре от 15 до 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

Капсулы 50 мг: по 7 капсул в ПВХ/АЛ блистер. 1 блистер вместе с инструкцией по при­менению в картонную пачку.

Капсулы 150 мг: по 1 капсуле в ПВХ/АЛ блистер. 1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Информация для врачей о препарате Флуконазол

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя актив­ность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в мембранный липид - эргостерол; увеличивает проницаемость кле­точной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

Фармакокинетика

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, прием пищи не влияет на скорость всасывания флуконазола, его биодоступность - 90%.

Время максимальной концентрации после приема внутрь, натощак 150 мг препара­та - 0,5-1,5 часа и составляет 90% от концентрации в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5 - 3,5 мг/л. Период полувыведения флуконазола составляет 30 ч. Связь с белками плазмы - 11-12%. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. 90 % уровень равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при прие­ме 1 раз/сут).

Введение "ударной дозы" (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную до­зу, позволяет достичь уровня концентрации, соответствующий 90% равновесной концен­трации, ко второму дню.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концен­трация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и пе­ритонеальной жидкости аналогичны его уровням в плазме. Постоянные значения в ваги­нальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Флуконазол хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85% от его уровня в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) дости­гаются концентрации, превышающие сывороточные. После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое кожи - 23.4 мкг/г, а через 1 неделю после приема вто­рой дозы - 7.1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю - 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях. Объем распределе­ния приближается к общему содержанию воды в организме.

Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущест­венно почками (80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флукона­зола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния по­чек, при этом существует обратная зависимость между периодом полувыведения и кли­ренсом креатинина. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Взаимодействие с другими веществами

При применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями протромбинового времени у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогли­кемических средств - производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение Флуконазола и перо­ральных гипогликемических средств у больных диабетом допускается, однако врач дол­жен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение Флуконазола и фенитоина может привести к возраста­нию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концен­трации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в преде­лах терапевтического интервала.

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25% и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу Флуконазола целесообразно увеличить.

Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих Флуконазол, так как применение флуконазола и циклоспорина у больных с пересаженной почкой прием Флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к мед­ленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется ве­роятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, так как прием флуко­назола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и терфенадина, цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points).

Одновременное применение флуконазола и гидрохлоротиазида может привести к возрастанию концентрации флуконазола в плазме на 40%.

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождав­шегося повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении Флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина наблюдается уве­личение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидо­вудина.

Повышает концентрацию мидазолама, в связи с. чем, повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в).

Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем, возрастает риск нефротоксического действия.