Вальцит® (Valcyte®)

Клинико-фармакологическая форма - валганцикловир

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг.

Описание препарата Вальцит® (Valcyte®)

Двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой "VGC" на одной стороне таблетки и "450" на другой стороне.

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: валганцикловир - 450 мг (в виде валганцикловира гидрохлорида - 496.3 мг);

вспомогательные вещества: повидон К30 - 23.90 мг, кросповидон - 23.90 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 47.80 мг, стеариновая кислота - 6.00 мг;

оболочка:18.00 мг (гипромеллоза 2910-3 сП, гипромеллоза 2910-6 сП, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель железа оксид красный (Е172), полисорбат 80); допускает­ся использование готовой смеси Opadry Pink 15В24005.

Показания к применению

Противопоказания к применению

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Данные клинических исследований

Опыт применения препарата Вальцит®

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эф­фекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для препарата Валь­цит®. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях препарата Вальцит®, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом

Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при внутривенном введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. У больных, получавших препарат Вальцит® перораль­но, чаще отмечался кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, а при терапии ганцикловиром внутривенно - тошнота и нежелательные явления в месте инъекции (флебит и тромбофлебит) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями, возникавшими во время рандомизированной фазы исследования.

В следующей таблице (см. таблицу 2) представлены нежелательные явления (вне зависи­мости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ?5%, по­лученные в клинических исследованиях по применению валганцикловира либо у пациен­тов с ЦМВ-ретинитом, либо у пациентов после трансплантации солидных органов. Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но, по мнению исследователей, связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у больных с ЦМВ-ретинитом были: нейтропения, анемия, диарея и тош­нота.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов

В таблице 2 представлены нежелательные явления (вплоть до 28 дней после завершения исследования) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата, с частотой возникновения ?5%, полученные в клинических исследованиях у пациентов после транс­плантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием до 100-го дня посттрансплантационного периода.

Наиболее частые нежелательные реакции вне зависимости от серьезности, но, по мнению исследователей, связанные с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения; у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получавших лечение до 200-го дня пост­трансплантационного периода: лейкопения, нейтропения, анемия и диарея.

Таблица 2. Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), возникавшими у >5% па­циентов с ЦМВ-ретинитом или после трансплантации органов в клинических исследова­ниях при терапии валганцикловиром или ганцикловиром.

Далее перечислены серьезные нежелательные явления, по мнению компании связанные с приемом препарата Вальцит®, встречавшиеся с частотой менее 5% в трех клинических ис­следованиях и не указанные выше.

Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костно­го мозга, апластическая анемия, фебрильная нейтропения; потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.

Со стороны мочеполовой системы: снижение клиренса креатинина.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги, психотические расстройства, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности к валганцикловиру. Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречает­ся у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3%) после трансплантации органов до 100-го дня по­сттрансплантационного периода или у пациентов, получающих валганцикловир (10%) до 200-го дня посттрансплантационного периода. У пациентов, получающих как валганцик­ловир, так и ганцикловир перорально после трансплантации органов до 100-го дня или 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами с ЦМВ- ретинитом наблюдается более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших транс­плантацию органов.

Общий профиль безопасности препарата Вальцит® не меняется при увеличении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из груп­пы риска. У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантацион­ного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100 дня пост­трансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении. Частота развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении сходна у пациентов, получа­ющих лечение до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Таблица 3. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме препарата Вальцит® у взрослых.

Опыт применения ганцикловира

Поскольку валганцикловир быстро метаболизируется с образованием ганцикловира, ниже приводятся нежелательные явления, отмеченные при лечении ганцикловиром и не упомянутые выше.

Со стороны пищеварительной системы: холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недер­жание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно- кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.

Со стороны организма в целом: астения, бактериальные, грибковые и вирусные инфек­ции, недомогание, мукозит, реакция фотосенсибилизации, дрожь, сепсис.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, сухость кожи, потливость, крапивница.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нарушения сна, амнезия, чувство тревоги, атаксия, кома, сухость во рту, эмоциональные расстройства, гиперкинетический синдром, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервоз­ность, сонливость, нарушения интеллекта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в костях и мышцах, миастенический синдром.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение концентрации глюкозы в крови, гипопротеинемия.

Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, изменения в стекловидном теле.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопа тия, спленомегалия, кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в том числе желудочковые, миг­рень, флебит, тахикардия, тромбофлебит глубоких вен, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.

Дети

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов

В таблице 4 представлены нежелательные явления (развившиеся до 28 дня после заверше­ния исследования) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата.

В таблицу включены нежелательные явления с частотой возникновения >10%, зареги­стрированные в клинических исследованиях у детей в возрасте от 3 недель до 16 лет после трансплантации солидных органов, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также у детей после трансплантации почки, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 200-го дня пост­трансплантационного периода.

Общий профиль безопасности препарата Вальцит® у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых. Некоторые нежелательные явления наблюдались у детей с большей частотой, чем у взрослых, например, инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка, боли в животе и дизурия, что может отражать особенности детской популяции. В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.

У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.

Таблица 4. Нежелательные явления, возникавшие с частотой >10% у детей после транс­плантации солидных органов.

Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трасплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по срав­нению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трасплантацию почки и полу­чавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода. Врожденная ЦМВ-инфекция

Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что профиль безопасности при при­менении валганцикловира или ганцикловира до 6 месяцев с целью терапии врожденной

ЦМВ-инфекции у новорожденных в возрасте от 2 до 31 дней не отличается от такового у взрослых. При применении ганцикловира наиболее часто сообщалось о нейтропении 3 и 4 степени (38%). Только в одном случае противовирусная терапия была отменена по при­чине развития нейтропении, в остальных случаях нейтропения поддавалась коррекции без отмены терапии. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характери­зующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). При применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, ане­мия, нарушение функции печени и диарея (следует отметить, что перечисленные нежела­тельные явления встречались у пациентов, не получавших препарат, причем с большей частотой, чем у пациентов, которые получали препарат). Единственными серьезными не­желательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия (также чаще наблюдаемые у пациентов, не получавших препарат). Не наблюдалось статистиче­ски или клинически значимых различий между пациентами, получавшими и не получав­шими валганцикловир, в показателях, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы).

Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении препарата Вальцит® у детей.

Опыт постмаркетингового применения препарата

Опыт применения ганцикловира и валганцикловира

Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикло- вир, нежелательные явления, наблюдаемые при применении ганцикловира, могут развить­ся и при лечении препаратом Вальцит®.

Нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингово­го применения ганцикловира (перорально или внутривенно), не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинно-следственную связь с препаратом: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.

Нежелательные явления, описанные при постмаркетинговом применении препарата, ана­логичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований препарата Вальцит® и ганцикловира.

Дозировка, как принимать Вальцит® (Valcyte®)

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму до­зирования.

Стандартный режим дозирования

Препарат Вальцит® следует принимать внутрь во время еды (см. подразделы "Всасыва­ние" и "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакологические свой­ства"). Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образовани­ем ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема таблеток препарата Вальцит® в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира (см. разделы "Особые указания" и "Передозировка").

Терапия ЦМВ-ретинита

Взрослые

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У больных с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза препарата Вальцит со­ставляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индук­ционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел "Особые указания").

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у больных с неактивным ЦМВ- ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить (см. подраздел "Индукционная терапия ЦМВ-ретинита" раздела "Способ применения и дозы").

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые

Больным, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 200-го дня посттрансплантационного периода. Больным, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать те­рапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 100-го дня посттранспланта­ционного периода.

Особые указания по дозированию

Больные с почечной недостаточностью

Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке кро­ви или клиренса креатинина. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависи­мости от клиренса креатинина, как это показано в таблице, представленной ниже (см. подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакологические свойства" и раздел "Особые указания").

Клиренс креатинина рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыво­ротке крови по следующей формуле:

для мужчин =(140 - возраст [лет]) х (масса тела [кг])/(72) х (0.011 х концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л])

Больные с печеночной недостаточностью

Эффективность и безопасность не установлены.

Больные с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, туомбоцитопенией или панцитопенией

У больных, получавших препарат Вальцит® (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтиче­ские факторы роста и/или прерывать прием препарата (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

Больные пожилого возраста

Эффективность и безопасность не установлены.

Пациенты детского возраста

Терапия ЦМВ-ретинита

Не рекомендуется применять таблетки препарата Вальцит® у детей до 18 лет с целью те­рапии ЦМВ-ретинита, так как эффективность и безопасность применения препарата Вальцит® у данной возрастной группы не установлена.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов Режим дозирования у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличается от режима дозирова­ния у взрослых (см. подраздел "Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации со­лидных органов" раздела "Способ применения и дозы"). Таблетки препарата Вальцит® не рекомендуются применять у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ- инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопас­ность применения препарата Вальцит® у данной возрастной группы не установлена.

Влияние на беременность

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не про­водились из-за быстрого и полного преобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свой­ства").

Во время лечения препаратом Вальцит® женщинам детородного возраста следует реко­мендовать использовать надежные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется ис­пользовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармаколо­гические свойства" и раздел "Особые указания").

Безопасность применения препарата Вальцит® при беременности у человека не установ­лена. При беременности назначения препарата Вальцит® следует избегать, за исключени­ем случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдыва­ет возможный риск для плода.

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное разви­тие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким об­разом, решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Управление транспортом

При лечении препаратом Вальцит® и/или ганцикловиром возможно возникновение судо­рог, седации, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрица­тельно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортными средствами и работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения препаратом Вальцит® следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и механизмами. При появ­лении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указан­ных видов деятельности.

Дополнительные указания при приеме Вальцит®

В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие ганцикловира. Препарат Валь­цит® следует считать потенциаль­ным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак (см. подраздел "Правила обращения с препаратом" раздела "Особые указания"). Кроме того, вероятно, что препарат Валь­цит® может времен­но или необратимо подавлять сперматогенез (см. разделы "Побочное действие", "Приме­нение при беременности и в период грудного вскармливания", подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства"),

У больных, получающих препарат Вальцит® (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 кле­ток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л (см. подраздел "Особые указа­ния по дозированию" раздела "Способ применения и дозы" и раздел "Побочное дей­ствие").

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы кро­ви и тромбоцитов. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы" и раздел "Побочное действие").

Длительная индукционная терапия препаратом Вальцит® повышает риск миелотоксичности.

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных от­мечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превы­шают возможный риск (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средства­ми").

Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме ва­лганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел "Взаимодействие с другими ле­карственными средствами"),

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симпто­мов токсического действия диданозина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами").

Применение препарата Вальцит® одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (см. раздел "Взаимодействие с други­ми лекарственными средствами"), может усиливать их токсическое действие. Контролируемое клиническое исследование использования валганцикловира для профи­лактики ЦМВ-инфекции не включало пациентов после трансплантации легкого и кишеч­ника, поэтому опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.

Биодоступность ганцикловира из таблеток препарата Вальцит® в 10 раз превышает тако­вую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на препарат Вальцит® в соотно­шении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток препарата Вальцит , чем рекомендовано (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Передозировка"),

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку препарат Вальцит® потенци­ально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или раз­мельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нуж­но тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза - их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии - простой водой.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к ми­нимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с быто­выми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены).

Передозировка

У одного взрослого пациента при применении валганцикловира в течение нескольких дней в дозах не менее чем 10-кратно превышающих рекомендованные с учетом наруше­ния функции почек (снижение клиренса креатинина) развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.

Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности (см. разделы "Особые указания" и "Способ применения и дозы").

Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.

Передозировка ганцикловира при внутривенном введении

Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, нежелательные явления, наблюдаемые при передозировке ганцикловира, могут быть ожидаемыми и при передозировке препарата Вальцит®.

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата были описаны случаи передозировки ганцикловира при внутривенном введении. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отме­чалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений: гематотоксичность: панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения; гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени; нефротоксичность: усиление гематурии у больных с уже имеющимся нарушением функ­ции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сы­воротке крови; желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота; нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Как хранить препарат

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

Информация для врачей о препарате Вальцит®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, по­сле приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чув­ствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцик­ловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикло- виртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 часов; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: (1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) вклю­чение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50), находится в диапазоне от 0.08 мкмоль/л (0.02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3.5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект препарата Вальцит® был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения препаратом Вальцит®.

Эффективность

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом. Препарат Вальцит® продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в ин­дукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с внутривенным ганцикловиром. Применение препарата Вальцит® позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессиро­вания ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции

Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в те­чение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высо­ким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (Б+)/ЦМВ-негативный реципиент (R-) (D+/R-)) составила 12.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит® (900 мг в сутки), и 15.2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза в сутки) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного пе­риода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцев составила 29.7% в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группе пациентов, получавших ганцикловир.

Увеличение продолжительности приема 900 мг препарата Вальцит® до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровож­далось большей эффективностью предотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 месяцев после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг препарата Вальцит® до 100-го дня после трансплантации.

Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев составила 98.2% в группе пациен­тов, получавших препарат Вальцит® до 100-го дня, и 98.1% в группе пациентов, получав­ших препарат Вальцит® до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, под­твержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17.2% в группе пациентов, полу­чавших валганцикловир до 100-го дня, и 11.0% в группе пациентов, получавших валган- цикловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК- полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54. Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может обладать пе­рекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным ме­ханизмом действия, и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах и регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскар- нету обусловлено мутациями по типу замены в пределах регионов II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК-полимеразы или между ними.

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2.2%, 6.5%, 12.8% и 15.3% лей­коцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

1)отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1.9%);

2)отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ганцикловир перорально, в 6.9%.

Среди пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня и до 200-го дня посттранс­плантационного периода, в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии, чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравне­нию с 4/58 [7%]).

Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и по­стоянного вирусовыделения в период терапии.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность ганцикловира доказана в исследованиях на мышах. Валганцикловир, как и ганцикловир, является потенциальным канцерогеном.

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мы­шей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих.

Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной ток­сичности (см. раздел "Особые указания"), У животных ганцикловир нарушает фертиль­ность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать спермато­генез у человека.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом и после транс­плантации солидных органов.

Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перо­рального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в желудочно- кишечном тракте, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образовани­ем ганцикловира. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикло- вира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC24) и мак­симальная концентрация в плазме крови (С_mах) составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганциклови­ра в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Ес­ли валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC24 (примерно на 30%), так и средний показатель С_mах (при­мерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, препарат Вальцит® рекомендуется прини­мать во время еды (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валган­цикловира с белками плазмы не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составил 0.680±0.161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изо­топом ганцикловира показатель радиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче не превышал 1 -2%.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Больные с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующего­ся из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения в тер­минальной фазе. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется кор­рекция дозы (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ приме­нения и дозы" и раздел "Особые указания").

Больные с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира, изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступность ганцикловира, об­разующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC_0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

Взаимодействие с другими веществами

Лекарственные взаимодействия препарата Вальцит®

На модели кишечной проницаемости in situ у крыс взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.

Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при применении препарата Вальцит®.

Лекарственные взаимодействия ганцикловира

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому ре­акций, связанных с замещением белкового связывания, не ожидается.

Имипенем/циластатин: при одновременном применении ганцикловира и имипенема/ циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск (см. раздел "Особые указания"),

Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и к увеличению продол­жительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конку­ренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид и препарат Вальцит®, должны находиться под тщательным наблюдением из- за возможного токсического действия ганцикловира.

Зидовудин: при одновременном применении с пероральным ганцикловиром отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение AUC зидовудина (17%); кроме того, отмечалась статистически незначимая тенденция к снижению концентрации ганциклови­ра. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел "Особые указания").

Дидаиозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром (как при внутривенном, так и при перо­ральном способе применения). В случае перорального приема ганцикловира в дозе 3 и 6 г в сутки отмечалось увеличение AUC диданозина на 84-124%, при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкурентным взаимодействием за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причинами данного увеличения могут быть повышение биодоступности или замедление метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, учитывая повышение плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина при применении препарата Вальцит (см. раздел "Особые указа­ния"),

Микофенолата мофетил: на основании результатов исследования по однократному внут­ривенному введению рекомендованной дозы ганцикловира и пероральному приему мико­фенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармако­кинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение валганцикловира и микофенолата мофетила, оказывающих конкурентное взаимодействие в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. Существенного изме­нения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, ко­торые одновременно получают микофенолата мофетил и валганцикловир, необходимо со­блюдать рекомендации по коррекции дозы валганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Залцитабин: залцитабин повышал AUC_0-8перорально принимаемого ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одно­временном пероральном приеме ганцикловира также выявлены не были, несмотря на не­значительное увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин: при одновременном пероральном приеме ганцикловира и ставудина статисти­чески значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Циклоспорин: при сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей до­зы данных о том, что ганцикловир изменял фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повы­шение максимальной концентрации креатинина в сыворотке крови.

Другие возможные лекарственные взаимодействия: поскольку основным путем выведе­ния ганцикловира является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция (см. подраздел "Выведение" раздела "Фармакологические свойства"), применение валганцик­ловира одновременно с антиретровирусными препаратами, которые также выводятся по­средством активной канальцевой секреции (например, нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы), может повлиять на концентрацию валганцикловира и/или сов­местно применяемых препаратов. Применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (напри­мер, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, аналогами нуклеозидов, гидроксикарбамидом и пегилированными интерферонами/рибавирином), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск (см. раздел "Осо­бые указания").