Панграф® (Pangraf®)

Клинико-фармакологическая форма - такролимус

Форма выпуска

Капсулы по 0,5 мг, 1 мг, 5 мг.

Описание препарата Панграф® (Pangraf®)

Капсулы дозировкой 0,5 мг: Твердые желатиновые капсулы № 5, корпус и крышечка - светло-желтого цвета. На крышечке надпись "PanGraf", на корпусе - "0.5" красного цвета. Содержимое капсул - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы дозировкой 1 мг: Твердые желатиновые капсулы № 5, корпус и крышечка - белого цвета. На крышечке надпись "PanGraf", на корпусе - "1.0" красного цвета. Содержимое капсул - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы дозировкой 5 мг: Твердые желатиновые капсулы № 4, корпус и крышечка - розового цвета. На крышечке надпись "PanGraf", на корпусе - "5.0" красного цвета. Содержимое капсул - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Состав

Каждая капсула дозировкой 0,5 мг содержит:

Активное вещество:

Такролимуса моногидрат 0,511 мг, эквивалентный такролимусу 0,5 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза (Е-5) 0,400 мг, гипромеллоза (Е-15) 0,300 мг, лактоза безводная 82,939 мг, кроскармеллоза натрия 0,250 мг, магния стеарат 0,60 мг.

Состав оболочки капсулы: (желатин q.s. до 100 %, титана диоксид (Е 171) 0,3375 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,0479 мг) 28,0 мг.

Состав красной краски TeckPrint^TM SB-1033 Red Ink: шеллак 23-30 %, безводный этанол 34-40 %, изопропанол 0,5-6 %, бутанол 0,5-6 %, пропиленгликоль 2-10 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид красный (Е 172) 16-22%.

Каждая капсула дозировкой 1 мг содержит:

Активное вещество:

Такролимуса моногидрат 1,022 мг, эквивалентный такролимусу 1,0 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза (Е-5) 0,800 мг, гипромеллоза (Е-15) 0,600 мг, лактоза безводная 81,478 мг, кроскармеллоза натрия 0,500 мг, магния стеарат 0,60 мг.

Состав оболочки капсулы: (желатин q.s. до 100 %, титана диоксид (Е 171) 0,3375 мг) 28,0 мг.

Состав красной краски TeckPrint^TM SB-1033 Red Ink: шеллак 23-30 %, безводный этанол 34-40 %, изопропанол 0,5-6 %, бутанол 0,5-6 %, пропиленгликоль 2-10 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид красный (Е 172) 16-22%.

Каждая капсула дозировкой 5 мг содержит:

Активное вещество:

Такролимуса моногидрат 5,11 мг, эквивалентный такролимусу 5,0 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза (Е-5) 4,00 мг, гипромеллоза (Е-15) 3,00 мг, лактоза безводная 124,39 мг, кроскармеллоза натрия 2,50 мг, магния стеарат 1,0 мг.

Состав оболочки капсулы: (желатин q.s. до 100 %, титана диоксид (Е 171) 0,73 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,07 мг, технологическая добавка* 0,06 мг) 40,0 мг

Состав красной краски TeckPrint^TM SB-1033 Red Ink: шеллак 23-30 %, безводный этанол 34-40 %, изопропанол 0,5-6 %, бутанол 0,5-6 %, пропиленгликоль 2-10 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид красный (Е 172) 16-22%.

* В состав технологической добавки входят натрия лаурилсульфат и сорбитана лаурат в соотношении 1:1.

Показания к применению

Предупреждение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца. Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания к применению

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Такролимус противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к нему и другим компонентам препарата, макролидам.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Многие побочные эффекты, перечисленные ниже, обратимы и/или являются дозозависимыми. При пероральном приеме возникает меньше побочных эффектов, чем при внутривенном введении. Ниже приведены побочные эффекты в зависимости от степени частоты появления: очень часто (? 1/10), часто (от ? 1/100 до < 1/10), нечасто (от ? 1/1000 до < 1/100), редко (от ? 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых, данных недостаточно).

Нарушения со стороны сердца:

часто: ишемические заболевания коронарных артерий, тахикардия;

нечасто: желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофии желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, нарушения частоты сердечных сокращений и пульса;

редко: экссудативный перикардит;

очень редко: аномальные показатели эхокардиограммы; удлинение интервала QT, нарушение ритма сердца типа "пируэт".

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; патология эритроцитов;

нечасто: коагулопатии, нарушения свертываемости крови, недостаточность гематопоэтической системы, в т.ч. панцитопения, нейтропения;

редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия;

неизвестно: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто: тремор, головная боль;

часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;

редко: повышение мышечного тонуса;

очень редко: миастения.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз;

нечасто: катаракта;

редко: слепота.

Нарушения со стороны органа слуха:

часто: шум (звон) в ушах;

нечасто: снижение слуха;

редко: нейросенсорная глухота;

очень редко: нарушения слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы и средостения:

часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;

нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма;

редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: диарея, тошнота;

часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запор, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта;

нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка;

редко: субилеус, панкреатические псевдокисты.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: изменение активности печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз, желтуха, поражение клеток печени, гепатит, холангит;

редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто: нарушение функции почек;

часто: почечная недостаточность, в том числе острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;

нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром;

очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;

нечасто: дерматит, фотосенсибилизация;

редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто: артралгия, мышечные судороги, боли в конечностях, боль в спине;

нечасто: заболевания суставов.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

редко: гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия;

часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения;

нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшаться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Были зарегистрированы случаи ВК вирус-ассоциированной нефропатии, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, у пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе такролимус.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

часто: первичная дисфункция трансплантата.

Были отмечены случаи ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы):

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, подвергаются повышенному риску развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса были зарегистрированы доброкачественные, а также злокачественные новообразования, включая вирус Эпштейна-Барр (ЕВV)-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто: артериальная гипертензия;

часто: кровотечение, тромбоэмболия и ишемические расстройства, периферические сосудистые расстройства, артериальная гипотензия;

нечасто: инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение восприятия температуры тела;

нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела;

редко: чувство жажды, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; язва;

очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Нарушения со стороны иммунной системы:

У пациентов, получающих такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез:

нечасто: дисменорея и маточное кровотечение

Нарушения психики:

очень часто: бессонница;

часто: симптомы тревоги, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;

нечасто: психотические расстройства.

Дозировка, как принимать Панграф® (Pangraf®)

Основные указания

Терапия такролимусом требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать Панграф® или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

При пропуске приема капсул такролимуса необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Общие положения

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде такролимус обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы такролимуса должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови.

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Такролимус в лекарственной форме капсулы назначается перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от концентрации препарата в крови. Рекомендуется разделять суточную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, проглатывать целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать натощак, за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи.

При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Детям до 3 лет препарат следует принимать, предварительно вскрыв капсулу и смешав ее содержимое с водой.

В начальном послеоперационном периоде такролимус обычно принимается вместе с другими иммунодепрессивными препаратами. Доза такролимуса может варьировать в зависимости от выбранного режима иммуносупрессии.

Длительность приема

Для предотвращения отторжения трансплантата должна проводиться иммуносупрессивная терапия; следовательно, длительность пероральной терапии не ограничена.

Рекомендации по дозированию - трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых: перорально - 0,10-0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема. Применение препарата следует начать через 12 ч после завершения операции.

Профилактика отторжения трансплантата у детей: перорально - 0,30 мг/кг/сутки, разделив на два приема.

Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать инфузионную терапию такролимусом.

Поддерживающая терапия взрослые и дети: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммунодепрессивных препаратов). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с глюкокортикостероидами и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Рекомендации по дозированию - трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых: перорально - 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив ее на два приема. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05- 0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Профилактика отторжения трансплантата у детей: перорально - 0,30 мг/кг/сутки, разделив на два приема.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий.

Поддерживающая терапия взрослые и дети: дозу обычно снижают; В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив такролимус в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения трансплантата у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с глюкокортикостероидами и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Рекомендации по дозированию - трансплантация сердца

Такролимус может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами или у пациентов, состояние которых стабильно, без введения антител.

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых: При сопутствующем введении антител: перорально - 0,075 мг/кг/сутки, разделив на два приема. Применение препарата следует начать в течение 5 дней после завершения операции, как только состояние пациента стабилизируется.

Альтернативная стратегия состоит в начале приема такролимуса примерно через 12 часов после трансплантации. Данный подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае, начальная доза такролимуса составляет 2-4 мг в сутки в комбинации с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами или в комбинации с сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей:

В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и такролимус вводят в/в в форме раствора для инфузий, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Начальная доза для приема внутрь должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 ч после прекращения в/в инфузии. При сопутствующем введении антител: перорально - 0,10-0,30 мг/кг/сутки, разделив на два приема.

Поддерживающая терапия взрослые и дети: дозу обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения трансплантата у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с глюкокортикостероидами и короткими курсами моно/поликлональных антител. Взрослые, переведенные на такролимус: перорально - 0,15 мг/кг/сутки, разделив на два приема. Дети, переведенные на такролимус: перорально - 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив на два приема.

Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов

Рекомендации по дозированию препарата Програф® для больных после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого такролимус используется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сутки.

Коррекция режима дозирования для особых категорий пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Может потребоваться снижение доз для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания концентрации такролимуса в крови в пределах рекомендуемого целевого значения.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, коррекция доз не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и диурез).

Детям для достижения сходных концентраций препарата в крови обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости корректировать дозу препарата у пациентов пожилого возраста.

Перевод с терапии циклоспорином на такролимус.

Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Терапию такролимусом следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12-24 ч после прекращения применения циклоспорина. После перехода должен продолжаться контроль концентрации циклоспорина в крови, так как клиренс циклоспорина может быть нарушен.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор дозы препарата такролимус основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. Для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Такролимус является препаратом с низким значением клиренса, поэтому после коррекции дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальную концентрацию такролимуса в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальную концентрацию такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата, режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение капсулами такролимус является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальная концентрация такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальная концентрация такролимуса в цельной крови обычно варьирует в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Влияние на беременность

Беременность: Такролимус может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2 %) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует применять этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).

Грудное вскармливание: такролимус проникает в грудное молоко, и поэтому женщины, получающие этот препарат, должны отменить грудное вскармливание.

Управление транспортом

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами.

Дополнительные указания при приеме Панграф®

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), функция печени и почек, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В практике наблюдались ошибки в применении препарата такролимус, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, в том числе к отторжению трансплантата, или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенты должны находиться на терапии одной лекарственной формой такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под пристальным наблюдением специалиста в области трансплантологии.

В случае одновременного применения с препаратами, являющимися ингибиторами CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) - концентрация в крови такролимуса должна мониторироваться с целью своевременной коррекции дозы.

Следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой (Зверобой продырявленный) или других растительных препаратов при лечении такролимусом из-за риска их возможного взаимодействия, которое приводит к снижению в крови концентрации такролимуса и снижению клинического эффекта такролимуса.

При диарее концентрации такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать совместного применения циклоспорина и такролимуса, при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции почек и печени, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, содержащих такролимус или замены их на другой иммунодепрессант.

Применение такролимуса может приводить к удлинению интервала QT, но в то же время нет данных о развитие "пируэтной тахикардии" (torsades de pointes). Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или предполагаемым врожденным синдромом, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию (экспозицию) такролимуса крови. Следует также уделять внимание пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.

Прободение желудочно-кишечного тракта отмечалось у больных, получавших такролимус. Так как прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Дети, негативные к вирусу Эпштейна-Барр-негативные, дети младшего возраста (< 2 лет) имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Поэтому перед назначением препарата такролимус у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

У пациентов, получавших такролимус, отмечалось развитие синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, выявляются симптомы, указывающие на синдром ЗОЭ, такие как головная боль, изменение психического состояния, судороги и нарушение зрения, должны быть проведены радиологические исследования (например, МРТ). Если синдром ЗОЭ подтвержден, рекомендуется проведение контроля артериального давления и немедленное прекращение применения такролимуса. Большинство пациентов полностью восстанавливаются после соответствующих мер.

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, в том числе такролимус, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Эти инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым и фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус.

У всех пациентов были отмечены факторы риска для ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ПККА.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований, в частности, злокачественных заболеваний кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрации такролимуса в крови.

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата такролимус, не должны содержать ПВХ.

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах передозировки у пациентов, принимавших лекарственные средства такролимуса. Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности аланинаминотрансферазы.

Лечение: симптоматическое; после перорального приема - промывание желудка и/или прием адсорбентов (активированный уголь). Предполагается, что такролимус не удаляется из организма в сколько-нибудь значительных количествах с помощью гемодиализа. Специфического антидота нет. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации такролимуса. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

Как хранить препарат

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 10 капсул в блистер из алюминиевой фольги или по 100 капсул в прозрачный флакон из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся крышкой из полипропилена с защитой от вскрытия детьми и встроенным осушителем.

По 5, 6 или 10 блистеров с

Информация для врачей о препарате Панграф®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Такролимус оказывает сильное ингибирующее действие на активацию Т-лимфоцитов. Он связывается с иммунофилинами FK 506-связывающими белками (FKBP-12), в результате чего образуется комплекс из FKBP-12, кальция, кальмодулина и кальциневрина, ингибирующий фосфатную активность кальциневрина. Это приводит к блокаде дефосфорилирования и транслокации ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT) и ингибирует транскрипцию раннего гена активации Т-лимфоцитов, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей (ФНО-?) и протоонкогенов, а также угнетает экспрессию рецепторов интерлейкина-2 и 7. В результате всех этих процессов ингибируется активация Т-лимфоцитов. Такролимус ингибирует выработку цитотоксических Т-лимфоцитов и зависимую от Т-лимфоцитов активацию В-лимфоцитов.

Фармакокинетика

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.

При пероральном приеме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (Тс_mах) такролимуса в крови составляет 1-3 ч. Биодоступность при приеме препарата внутрь составляет в среднем 20-25%. После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул Панграф® 0,5 мг, 1 мг и 5 мг при приеме в равных дозах.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) (27%), максимальной концентрации (С_mах) (50%) и увеличение Тс_mах (173%) в цельной крови.

У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и С_mах (на 15-38%), и увеличение Тс_mах (на 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (>98,8%) с белками, в основном с сывороточным альбумином и ?-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л. Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям такролимуса в цельной крови, составило 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса.

Период полувыведения (Т_1/2) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т_1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Т_1/2 в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч, соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или её отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После приема такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большинство радиоактивно- меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками, при этом около 1% такролимуса определялось в неизмененном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

Взаимодействие с другими веществами

Метаболические взаимодействия

Такролимус метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием лекарственных средств, в т.ч. лекарственных растений, известных своим ингибирующим или индуцирующим изофермент CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и таким образом, повысить или снизить концентрацию такролимуса в крови. Поэтому рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови.

Ингибиторы метаболизма

Клинически доказано, что следующие вещества увеличивают концентрацию такролимуса в крови:

Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми препаратами (кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол), макролиды (эритромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (в т.ч. ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеаз гепатита С (телапревир, боцепревир). Одновременный прием такролимуса с данными препаратами может потребовать снижения дозы такролимуса.

Более слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

In vitro следующие препараты показали себя как потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Сообщалось о повышении концентрации такролимуса в крови при употреблении грейпфрутового сока, рекомендуется избегать их совместного приема.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYPЗA4-oпocpeдoвaнный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Индукторы метаболизма

Клинически доказано, что следующие вещества снижают концентрацию такролимуса в крови:

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, зверобоем продырявленным. Одновременный прием такролимуса с данными препаратами требует увеличения дозы такролимуса. Клинически существенные взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы глюкокортикостероидов уменьшают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона и метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения трансплантата, способствуют снижению или повышению концентрации такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол натрия и изониазид снижают концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других препаратов

Такролимус является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому одновременный прием такролимуса с препаратами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4, может повлиять на метаболизм этих препаратов.

Увеличивает период полувыведения циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина в крови).

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Так как такролимус может снизить клиренс гормональных контрацептивов, приводя таким образом к увеличению воздействия данных лекарственных средств, это следует учитывать при подборе методов контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Доклинические данные показывают, что такролимус может потенциально снизить клиренс и повысить период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, магния гидроксид и алюминия гидроксид увеличивают концентрацию такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, которые приводят к побочным эффектам

Одновременный прием такролимуса с нейро- и нефротоксическими препаратами (в т.ч. аминогликозидами, ингибиторами гиразы, ванкомицином, сульфаметоксазол + триметопримом, нестероидными противовоспалительными препаратами, ганцикловиром, ацикловиром) повышает риск развития нейро- и нефротоксичности.

Амфотерицин В, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса. Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами К⁺ и калийсберегающими диуретиками (в т.ч. амилоридом, триамтереном, спиронолактоном).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Ввиду высокой степени связывания такролимуса с белками плазмы возможно конкурентное взаимодействие с другими препаратами с высоким сродством к белкам плазмы (в т.ч. противовоспалительные препараты, антикоагулянты для перорального применения, гипогликемические средства для перорального применения).