Ставудин (Stavudin)

Клинико-фармакологическая форма - ставудин

Форма выпуска

Капсулы 30 мг, 40 мг.

По 7, 8, 10, 14, 28 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 56,112 или 224 капсулы в полимерную или стеклянную банку.

По 1, 2, 3,

Описание препарата Ставудин (Stavudin)

Капсулы № 3 с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 30 мг); капсулы № 1 с корпусом и крышечкой голубого цвета (для дозировки 40 мг). Содержимое капсул - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Состав

на 1 капсулу

активное вещество: ставудин - 30 мг или 40 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокри­сталлическая, магния стеарат;

вспомогательные вещества для капсул твердых желатиновых №3 (для дозировки 30 мг): желатин, титана диоксид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидрокси- бензоат;

вспомогательные вещества для капсул твердых желатиновых №1 (для дозировки 40 мг): желатин, титана диоксид, краситель синий патентованный, метилпарагидрокси­бензоат, пропилпарагидроксибензоат.

Показания к применению

ВИЧ-инфекция (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к ставудину и/или любому из компонентов препарата, дети с массой тела менее 30 кг, хроническая почечная недостаточность (ХПН) с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин, одновременное применение с гидроксикарбамидом, зидовудином.

В связи с наличием в составе лактозы: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактазная мальабсорбция.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при применении различных терапев­тических схем, включающих ставудин: периферическая нейропатия*, лактоацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.

Ниже приводятся побочные эффекты при применении ставудина в составе комбинированной терапии, распределенные по частоте: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Ставудин+ламивудин+эфавиренз:

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны органов пищеварения: часто - диарея, боли в животе, тошнота, диспеп­сия; нечасто - панкреатит, рвота, гепатит, желтуха.

Метаболические нарушения: часто - липоатрофия, липодистрофия; нечасто - лактоацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - депрессия, периферическая нейропатия, па­рестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, го­ловная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоцио­нальная лабильность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивни­ца.

Организм в целом: часто - усталость; нечасто - астения. Ставудинламивудин+индинавир:

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, паресте­зия, периферический неврит, головная боль.

Ставудин+диданозин+индинавир:

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, паресте- зия, периферический неврит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь. Постмаркетинговые данные при применении ставудина

Со стороны системы крови и органов кроветворения: частота неизвестна - анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: часто - асимптоматическая гиперлактатемия; частота неизвестна - лактоацидоз.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, гиперг­ликемия.

Со стороны печени: частота неизвестна - стеатоз печени, гепатит и печеночная не­достаточность.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактоацидозе).

Изменения лабораторных показателей при комбинированной терапии с другими ле­карственными средствами:

Ставудин+ламивудин+индинавир:

Повышение концентрации билирубина >2.6 х ВГН (верхняя граница нормы) (7%); повышение активности аспартатминотрансферазы (ACT) >5 х ВГН (5%), аланина- минотрансферазы (АЛТ) >5 х ВГН (6%), липазы >2 х ВГН (6%). Ставудиндиданозин+индинавир:

Повышение концентрации билирубина >2.6 х ВГН (16%), активности ACT >5 х ВГН (7%), активности АЛТ >5 х ВГН (8%), активности липазы >2 х ВГН (5%).

Изменения лабораторных показателей у пациентов, получающих антиретрови­русную терапию впервые:

Ставудин+ламивудин+эфавиренз: повышение активности ACT >5 х ВГН (3%), АЛТ >5 х ВГН (3%), липазы >2 х ВГН (3%).

?Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы сложнее поддаются выявлению у детей.

Дозировка, как принимать Ставудин (Stavudin)

Внутрь, независимо от приема пищи. Доза препарата зависит от массы тела. Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять ее содержимое с небольшим количеством пищи.

Взрослым и детям с массой тела > 60 кг - 40 мг каждые 12 ч, взрослым и детям с массой тела не менее 30 кг и не более 60 кг - 30 мг каждые 12 ч.

Курс лечения - длительный.

У взрослых больных с ХПН при КК более 50 мл/мин и при массе тела > 60 кг - 40 мг 2 раза в день с интервалом 12 ч; при ЮС более 50 мл/мин и массе тела менее 60 кг - 30 мг 2 раза в день с интервалом 12 ч, т.е. обычная доза, коррекции ее не требуется. Точные рекомендации для детей с нарушенной функцией почек отсутствуют. Для детей с ХПН следует применять ставудин в лекарственной форме раствор для прие­ма внутрь.

Влияние на беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения ставудина у бе­ременных женщин не проводилось. Сообщалось о случаях лактоацидоза у беремен­ных, получавших комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирус­ными препаратами.

Применение препарата в составе комбинированной терапии во время беременности возможно только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Па­циентки, принимающие ставудин во время беременности, должны находиться под тчательным наблюдением в связи с возможным развитием лактацидоза и стеатоза печени.

Данных о проникновении ставудина в грудное молоко нет. В связи с невозможно­стью исключить риск передачи инфекции и возможностью развития побочных эф­фектов препарата у ребенка во время лечения препаратом, в период лактации груд­ное вскармливание следует прекратить.

Управление транспортом

Влияние препарата на способность управлять автомобилем и работу с механизмами не изучалось. Если на фоне лечения пациент отмечает такие симптомы, как голово­кружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и бы­строту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполне­ния потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концен­трации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дополнительные указания при приеме Ставудин

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии и периферической нейропатией в анамнезе, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции. Риск развития этого эффекта возрастает при одновременном применении с диданозином. Чувство онемения, покалывания или боли в конечностях могут указывать на развитие периферической нейропатии. Дан­ные симптомы могут исчезнуть сразу после прекращения приема препарата. При появлении указанных симптомов следует временно прекратить лечение препаратом. Возобновлять лечение препаратом можно только после полного исчезновения сим­птомов. Может потребоваться коррекция дозы препарата. Помимо дозы препарата, частота этих явлений зависит и/или от стадии заболевания (на ранних стадиях реги­стрируются реже). Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития панкреатита. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анам­незе. Панкреатит различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом, может развиться на разных этапах лечения вне зависимости от степени иммуносу­прессии. При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует пре­кратить. С целью раннего выявления развития панкреатита необходимо чаще прове­рять функцию поджелудочной железы.

При применении препарата биохимические показатели функции печени могут ухудшаться. Лактатацидоз и тяжелая форма стеатоза печени с гепатомегалией, включая случаи с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При примене­нии ставудина в комбинации с диданозином риск нарушения функции печени зна­чительно возрастает. Чаще проявляется у женщин. Особую группу риска представ­ляют беременные женщины. Перераспределение жировой ткани - атрофия подкож­но-жировой клетчатки в области лица (вокруг глаз, на висках), конечностях и ягоди­цах, избыток висцерального жира, также на шее и затылке, в мышцах и печени, уве­личение молочных желез наблюдается в первые месяцы терапии.

Синдром реактивации иммунитета проявляется обострением вялотекущих инфек­ций и активизацией условно-патогенной флоры и также наблюдается на начальном этапе лечения.

Дети: в клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрос­лых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблю­дал^ реже, чем у взрослых:

Мышечная слабость: в редких случаях при лечении ставудином развивается мышеч­ная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими симптомами син­дрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут со­храниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Остеонекроз: случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как предшествующее лечение глюкортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Митохондриальная дисфункция: в исследованиях in vitro и in vivo выявлена способ­ность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ- негативных детей, подвергшихся лечению нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфунк­ции, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы в плазме крови. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: ги­пертонус скелетной мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Алкоголизм; ХПН (КК более 50 мл/мин); нарушение функции печени, включая пе­ченочную недостаточность, хронический активный гепатит в активной стадий; пе­риферическая нейропатия, в т.ч. в анамнезе; панкреатит; одновременный прием с доксорубицином и рибавирином.

Передозировка

Дозы препарата, в 12 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу, не вызы­вают у взрослых симптомов острой токсичности. При хронической передозировке могут отмечаться периферическая нейропатия и нарушение функций печени. Кли­ренс ставудина при гемодиализе составляет 120 мл/мин; эффективность гемодиализа неизвестна. При передозировке необходимо наблюдение врача и, при необходимо­сти, симптоматическое лечение.

Как хранить препарат

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 7, 8, 10, 14, 28 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 56,112 или 224 капсулы в полимерную или стеклянную банку.

По 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 контурных ячейко

Информация для врачей о препарате Ставудин

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Ставудин - противовирусное средство, синтетический аналог нуклеозида тимидина.

Подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных ли-

i

ниях in vitro. Фосфорилируется клеточными ферментами до своей активной формы - ставудинтрифосфата, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом дезокситимидинатрифосфатом и на­рушает репликацию ВИЧ. Ставудинтрифосфат также усиливает терминацию цепей вирусной ДНК благодаря отсутствию в молекуле 3’-гидроксильных групп, необхо­димых для построения ДНК, ингибирует клеточные ДНК-полимеразы у, снижает синтез митохондриальной ДНК.

Применение ставудина в составе комбинированной терапии приводит к увеличению числа СП4+-лимфоцитов, что вызвано снижением активности вирусов иммуноде­фицита человека (ВИЧ), уменьшением концентрации РНК ВИЧ.

Фармакокинетика

Взрослые. Абсорбция при приеме внутрь - быстрая и полная. Время достижения максимальной концентрации (ТСmax) после многократного приема в дозах 0,5 мг/кг наблюдается менее чем через 1 ч, значения Сmaх возрастают пропорционально увели­чению доз препарата и составляет около 810 нг/мл. Биодоступность - 78-86%. Зна­чения Стах возрастают пропорционально увеличению дозы препарата. Кумуляция ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 ч не наблюдается. Применение препарата после или до приема пищи не оказывает заметного влияния на фармако­кинетику - площади под кривой "концентрация-время" (AUC) ставудина у ВИЧ- инфицированных пациентов без симптомов заболевания не различались от времени приема пищи. Незначительная часть связывается с белками плазмы, около половины - с форменными элементами крови. Кажущийся объем распределения после одно­кратного приема - около 66 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер и оп­ределяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). После однократного приема ставу­дина внутрь в дозе 40 мг его концентрация в СМЖ здоровых добровольцев состав­ляла в среднем 63 нг/мл (45-70 нг/мл) на протяжении 4-5 ч. Концентрация ставудина в СМЖ составляла в среднем 40% (31-45%) от концентрации в плазме крови. После однократного или многократного приема ставудина 34±5% и 40±12% неизменного ставудина, соответственно, обнаруживалось в моче. Внутри клетки фосфорилирует­ся до ставудинтрифосфата, активного субстрата для обратной транскриптазы ВИЧ.

ЛСР-006943/10-210710

Период полувыведения (Тi/2) у взрослых составляет 1,44 ч и не зависит от дозы. По­чечный клиренс составляет около 40% от общего клиренса и почти в 2 раза превы­шает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую -секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтра­цией. Отмечено снижение клиренса ставудина при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с нарушенной функцией почек. При на­рушении функции печени фармакокинетика сходна с таковой у здоровых пациентов (не требуется коррекция режима дозирования). Фармакокинетика препарата у паци­ентов старше 65 лет не изучалась.

Дети. Абсолютная биодоступность препарата у ВИЧ-инфицированных детей со­ставляет в среднем около 77%. Фармакокинетика после однократного приема пре­парата сходна с фармакокинетикой у взрослых и не зависит от дозы. Фармакокине­тика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой при повтор­ных приемах, что свидетельствует об отсутствии кумуляции ставудина. Концентра­ция препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь состав­ляют от 16 до 125% от концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0,125-2 мг/кг каждые 12 ч не наблюдается. Т1/2 составляет в среднем 1 ч. Около 35% препарата выводится через почки в неизмененном виде. Кажущийся общий клиренс препарата - 14 мл/мин/кг. При нарушении функций почек клиренс ставудина снижается; рекомендуется коррекция режима дозирования.

Взаимодействие с другими веществами

Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином пока­зало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Превраще­ние зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудинтрифосфат. В сочетании с зидовудином отмечается снижение противовирусного эффекта, т.к. в присутствии зидовудина снижается пре­вращение ставудина в активный метаболит. В связи с этим комбинированное лече­ние этими препаратами не рекомендуется.

Фосфорилирование ставудина также замедляется в присутствии доксорубицина и рибавирина.

Ставудин практически не связывается с белками крови, поэтому не вытесняет дру­гие лекарственные средства (ЛС) из мест связывания с белком.

Диданозин, ламивудин, нелфинавир не влияют на противовирусную активность ста­вудина.

При одновременном применении с диданозином возрастает риск развития побочных эффектов.

Ставудин не ингибирует основные изоферменты цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2D9, CYP1A2, CYP2C19), поэтому взаимодействия ставудина с пре­паратами, метаболизирующимися при помощи данных ферментов, маловероятны.

Не рекомендуется сопутствующий прием ЛС, вызывающих периферические невро­логические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, диданозин, этамбу- тол, этионамид, гидралазин, изониазид, препараты лития, метронидазол, нитрофу- рантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).