Флугарда® (Fluguarda®)

Клинико-фармакологическая форма - флударабин

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10,0 мг.

Описание препарата Флугарда® (Fluguarda®)

Таблетки капсуловидной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от оранжево-розового до розового цвета, с гравировкой "10" на одной стороне. На поперечном срезе таблетки белого цвета.

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: флударабина фосфат 10,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 110,25 мг, крахмал прежелатинизированный 20,0 мг, кросповидон 4,5 мг, натрия стеарилфумарат 4,5 мг, кремния диоксид коллоидный 0,75 мг;

оболочка: пленочное покрытие 4,0 мг (краситель железа оксид красный (Е 172) (0,68%), тальк (30,77%), краситель железа оксид желтый (Е 172) (0,68%), гипромеллоза (38,46%), титана диоксид (Е 171) (29,41%).

Показания к применению

- В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);

- неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НСЗ);

- фолликулярные В-клеточные лимфомы;

- лимфомы из клеток мантийной зоны.

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;

- нарушение функции почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин;

- декомпенсированная гемолитическая анемия;

- беременность и период кормления грудью;

- детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных).

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением флударабина, в соответствии со следующей градацией: очень часто (?10%), часто (<10% - ?1%), нечасто (<1% - ?0,1%), редко (<0,1% - ?0,01%), частота неизвестна.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто - присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусов, в т. ч. вирусов герпес и Эпштейна-Барр, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония;

редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные е вирусом Эпштейна-Барр).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия;

часто - миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч, аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - анорексия, стоматит, мукозит;

нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто - в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто - периферическая нейропатия;

нечасто - спутанность сознания; редко - возбуждение, судороги, кома.

Нарушения со стороны органа зрения

Частo - нарушение зрения;

редко - неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва и слепота.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто - кашель;

нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит.

Нарушения со стороны сердца

Редко - сердечная недостаточность, аритмии.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко - геморрагический цистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто - кожная сыпь;

Редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющего рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения флударабином.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто - повышение температуры з ела, повышенная утомляемость, слабость;

Часто - озноб, недомогание, отеки.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

У пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно алкилирующими антистатическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией, в редких случаях наблюдались миелодиспластический синдром (МДС) / острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Пострегистрационные данные

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна - лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Нарушения со стороны сосудов

Частота неизвестна - кровотечения (включая церебральное кровотечение, легочное кровотечение).

Дозировка, как принимать Флугарда® (Fluguarda®)

Рекомендованная доза для приёма внутрь составляет 40 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. В таблице приведены рекомендации для определения количества таблеток для приема, в зависимости от площади поверхности тела (ППТ):

Таблетки можно принимать как на пустой желудок, так и одновременно с приёмом пищи. Таблетки следует глотать целиком (не разжевывать, не ломать), запивая водой. Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата. Препарат Флугарда® следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

Коррекция режима дозирования

Пациенты с нарушением функции почек

При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть уменьшена на 50%. При проведении терапии у таких пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения флударабина не изучены у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность у данной категории пациентов.

Гематологическая токсичность

Если в начале последующего цикла наблюдается выраженное снижение абсолютного числа нейтрофилов и/или тромбоцитов, запланированный цикл лечения следует отложить до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет 1,0х10⁹/л, а тромбоцитов - 100х10⁹/л и выше. Лечение может быть отложено максимально на две недели. Если абсолютное число нейтрофилов и тромбоцитов не достигло указанных значений по истечении двух педель, лечение должно быть продолжено с использованием сниженной дозы в соответствии с таблицей ниже.

Если тромбоцитопения связана с основным заболеванием, коррекция дозы препарата не требуется.

Применение у особых групп пациентов

Дети

Эффективность и безопасность у детей не изучена

Пожилые пациенты

Так как имеются ограниченные данные по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

Влияние на беременность

Применение у беременных женщин и в период лактации противопоказано.

Также беременным женщинам запрещается работать с препаратом.

Управление транспортом

Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Дополнительные указания при приеме Флугарда®

Лечение препаратом Флугарда® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

При терапии препаратом Флугарда® рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг функции ЦНС, с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга носит обычно обратимый характер. При терапии флударабином солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-23 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предлеченных, так и нелеченных пациентов. Эффекты длительного применения флударабина на центральную нервную систему неизвестны. При терапии препаратом Флугарда® рекомендуется производить контроль показателей центральной нервной системы, в связи с возможной нейротоксичностью препарата, которая описана при терапии флударабином в высоких дозах. В рамках пострегистрационного опыта применения флударабина зарегистрированы случаи развития лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабина удовлетворительно переносится пациентами.

Па фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях, приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Вне зависимости от наличия при отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с флударабином.

Вольные, получающие лечение флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабином. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

В редких случаях у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитостатическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией, наблюдались наблюдись миелодиспластический синдром (МДС) / острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии флударабином МДС/ОМЛ не наблюдались. Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов прогни хозяина), возникающая в результате гемо трансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемо трансфузиях и которые получают или получали лечение препаратом флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Сообщалось о единичных случаях развитии рака кожи, а также усиления рост уже имеющегося рака кожи, во время или после лечения флударабином.

Так как Флугарда® может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина у больных пожилого возраста (старше 75 лет), флударабин в этом возрасте должен применяться с осторожностью.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии флударабином в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Фертильные женщины и мужчины должны использовать падежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Меры предосторожности при применении

При обращении с флударабином должны соблюдаться вес инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использовании защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки лги участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

Беременным женщинам работать с флударабином запрещено.

Флугарда^® должна применяться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе, больным старше 75 лет, больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 30-70 мл/мин), больным с печеночной недостаточностью, больным с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Передозировка

Высокие дозы флударабина вызывают необратимые изменения в центральной нервной системе, включающие слепоту, кому и смерть. Применение флударабина в дозах, в 4 раза превышающих рекомендованные (95 мг/м²/сутки в течение 5-7 дней), нейротоксичность наблюдалась примерно у 36% больных, при этом симптомы нейротоксичности появлялись на 21-60 день после введения последней дозы.

Применение в дозах, превышающие рекомендуемые, также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Специфические антидоты при передозировке флударабина неизвестны. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Как хранить препарат

Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 5 таблеток в контурную ячейковую упаковку.

По 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Информация для врачей о препарате Флугарда®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Флугарда® содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина, 9-?-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.

Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Фармакокинетика

Нe было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропений и изменения гематокрита-дозозависима.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови - незначительная.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2- фтор-ара-АТФ в лейкемических клепках была также значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов. После приема внутрь максимальная концентрация (С_mах) (20-30% от концентрации, определяемой к концу внутривенной инфузии) в крови наблюдается через 1-2 ч. Биодоступность составляет 50-65%.

Пища незначительно (менее 10%) увеличивает площадь под кривой и снижает Т_mах (время достижения максимальной концентрации) и С_mах, не изменяет период полувыведения.

При хронической почечной недостаточности клиренс его снижается.

Взаимодействие с другими веществами

Использование флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности, поэтому применение препарата Флугарда® в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность флударабина.

При лечении комбинацией флударабина и цитарабина у пациентов с хроническим лимфолейкозом и острым миелоидным лейкозом наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие. При совместном применении цитарабина с флударабином показаны более высокие внутриклеточные пиковые концентрации и внутриклеточные AUC метаболита цитарабина - арабинозила цитозинтрифосфата. Плазменные концентрации цитарабина и выведение арабинозила цитозинтрифосфата не изменялись.